2023 Fiscal Year Research-status Report
腹水中ペプチド・デグラドミクスに注目した進行卵巣癌に対する腹腔内環境戦略の創生
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21KK0157
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00345886)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉原 雅人 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00878374)
佐藤 綾人 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任准教授 (10512428)
横井 暁 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (30737135) [Withdrawn]
小屋 美博 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (80396960)
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| Project Period (FY) |
2021-10-07 – 2025-03-31
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| Keywords | 卵巣癌 / 腹水 / プロテオミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣癌は診断時に極めて多くの症例で腹膜播種を伴っており、予後不良の主要な因子となっている。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要である様に、卵巣癌の癌性腹膜炎の克服には、卵巣癌（種）だけではなく腹膜環境（土壌）を一体として捉える必要がある。腹膜腔という閉鎖的空間において、腹水は癌細胞と宿主細胞との間の相互作用が生じる媒体であり、反応の場でもある。本課題では、腹腔内全体を一つの生態的環境（エコシステム）と見なし、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」をつなぐ主要な媒体である悪性腹水中のペプチドバランスに着目した新規卵巣癌腹膜進展の機序解明を目的とする。そして、フライブルグ大学分子医学研究所及び病理部に所属するOliver Schilling博士との国際共同研究の上、悪性腹水中の酵素群を主としたペプチドバランスを明らかとするために、TMT-TAILS法を用いて、N-ターミノームを網羅的探索することで、癌性腹膜炎化に対する寄与の大きい基質を見出すデグラドミクス解析を行う。さらに、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞と宿主細胞としての腹膜中皮細胞や脂肪細胞とが織りなす相互作用を標的として、進行卵巣癌の癌性腹膜炎化に至る新規メカニズムを解明する。最終的に、卵巣癌における腹膜環境の正常化に焦点にあてたプロテアーゼ阻害剤を治療応用につなげるべく、臨床上の活用を目指す。
本年度は、ジョイントディグリープログラムの一環として独・フライブルク大学付属病院外科系病理部に大学院生１名が留学終了し、卵巣癌悪性腹水の大規模プロテオミクス解析を行った。新たに3つの腹水分子型サブタイプを同定するとともに、数種の新規予後マーカーを同定し、論文作成を行なった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究により、以下の内容に関する成果を挙げ、論文作成を実施した。
卵巣癌関連悪性腹水を用いた大規模プロテオーム分析を実施した。特に高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）の悪性腹水を対象に、プロテオームプロファイリングと予後バイオマーカー候補の探索を行なった。91例のHGSOC患者から採取された腹水においてデータ非依存分析（DIA）を実施し、腹水のプロテオーム特性とそれに基づく3つのプロテオミックサブグループを特定した。これらのサブグループは、それぞれ組織漏出、凝固、および補体活性化と関連しており、各グループで異なるプロテアーゼ活性が確認された。またCox比例ハザードモデルを用いて、凝固・補体活性化の関連性が予後と関連していることが示された。さらに悪性腹水からバイオマーカー候補を同定するために、再現性の高い質量分析に基づくプロテオミクスアプローチを行なった。その結果、凝固経路の活性化がHGSOCの悪性腹水において予後に影響を与える重要なシグナルとして特定された。そして候補因子Xが、予後良好なバイオマーカーとしての可能性を持つことが示唆された。本成果より、卵巣癌の診断と治療における新たなバイオマーカーとしてのプロテオーム分析の重要性が示され、悪性腹水の分子特性を理解することで、より精密な個別化医療への応用が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
渡欧時期を調整し、研究代表者がOliver Schilling博士とともに実験結果の共有を行う。現地にて実施できない内容に関しては、webミーティングにて共有する。本研究成果から腹膜に存在する中皮細胞と脂肪細胞が、卵巣がんの進展において重要な役割を果たすことが推定された。卵巣癌-中皮細胞-脂肪細胞のネットワークに焦点を当てて分析を進めるとともにグライコミクス、リピドミクスなどの多層オミクス解析を行い、メカニズムの解明を進めて行く。最終的に得られた成果から、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞の悪性化プロセスの解明と腹膜環境の正常化を目指した研究基盤の確立を目指す。
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| Causes of Carryover |
グライコミクス、リピドミクスなどのオミクス解析の実施をサンプル調整の観点から次年度への計画に移行した。そのため次年度使用額として計上し、2024年度に使用する計画とした。
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Research Products
(40 results)
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[Presentation] The prognostic impact of limited-staging surgery in patients with stage IA epithelial ovarian cancer: A multi-center study with a propensity score-adjusted analysis.2023
Author(s)
Emiri Miyamoto,_Hironori Suzuki,_Masato Yoshihara,_Shohei Iyoshi,_Kazumasa Mogi,_Kaname Uno,_Hiroki Fujimoto,_Kazuhisa Kitami,_Sho Tano,_Ryo Emoto,_Shigeyuki Matsui,_Hiroaki Kajiyama
Organizer
IGCS2023
Int'l Joint Research
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[Presentation] 卵巣癌における神経成長受容体NGFR発現は浸潤能・増殖能の亢進を介して悪性形質の獲得と予後不良性に関連する.2023
Author(s)
小屋美博, 宮本絵美里, 杉山麻衣, 吉原雅人, 伊吉祥平, 北見和久, 宇野枢, 茂木一将, 藤本裕基, 山下守, 那波明宏, 梶山広明
Organizer
第75回日本産科婦人科学会学術集会
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[Presentation] アポトーシスを起こした卵巣癌細胞を貪食した癌関連中皮細胞が宿主抗腫瘍免疫を抑制する可能性.2023
Author(s)
小屋美博, 北見和久, 吉原雅人, 杉山麻衣, 宇野枢, 茂木一将, 伊吉祥平, 藤本裕基, 宮本絵美里, 那波明宏, 梶山広明
Organizer
第82回日本癌学会
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[Presentation] Identification of LRRN4 as a potential marker for non-activated mesothelial cells in the peritoneal cavity2023
Author(s)
Kazuhisa Fujita, Masato Yoshihara, Mai Sugiyama, Yoshihiko Yamakita, Yoshihiro Koya3 Kazuhisa Kitami, Shohei Iyoshi, Kazumasa Mogi, Kaname Uno, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kiyosumi Shibata, Hiroaki Kajiyama
Organizer
第75回日本産科婦人科学会学術集会
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[Presentation] The Role of Tumor-Associated Fibrosis in the Aggressiveness of Ovarian Cancer2023
Author(s)
Masato Yoshihara, Shohei Iyoshi, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kaname Uno, Kazumasa Mogi, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Kazuhisa Kitami, Akihiro Nawa, and Hiroaki Kajiyama
Organizer
第82回日本癌学会
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[Presentation] CAMs as a source of intratumoral vessels are potential therapeutic targets for ovarian cancer2023
Author(s)
Kazumasa Mogi, Toshiaki Taniguchi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Shohei Iyoshi, Kaname Uno, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Hiroyuki Tomita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
Organizer
第82回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Histology-specific long-term oncologic outcomes in patients with epithelial ovarian cancer who underwent complete tumor resection2023
Author(s)
Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Ryo Emoto, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Satoshi Tamauchi, Yusuke Shimizu, Akira Yokoi, Yoshiki Ikeda, Nobuhisa Yoshikawa, Kaoru Niimi, Shigeyuki Matsui, Hiroaki Kajiyama
Organizer
第61回日本癌治療学会学術集会
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[Presentation] Single-cell analysis reveals the diversity of cancer-associated mesothelial cells in the peritoneal dissemination2023
Author(s)
Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya,Yoshihiko Yamakita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
Organizer
第75回日本産科婦人科学会学術集会
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[Presentation] 卵巣癌微小環境における脂肪-中皮細胞と癌細胞接着2023
Author(s)
茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 玉内学志, 横井暁, 池田芳紀, 清水裕介, 新美薫, 芳川修久, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
Organizer
第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
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[Presentation] 脂肪-中皮細胞を標的とした卵巣癌腹膜播種治療の開発2023
Author(s)
茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
Organizer
第22回日本婦人科がん分子標的研究会
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[Presentation] リアルワールドデータからみる卵巣癌化学療法の変遷と維持療法の影響2023
Author(s)
茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 伊吉祥平, 宇野枢, 玉内学志, 横井暁, 清水裕介, 池田芳紀, 芳川修久, 新美薫, 梶山広明
Organizer
第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
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