腹水中ペプチド・デグラドミクスに注目した進行卵巣癌に対する腹腔内環境戦略の創生

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21KK0157
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00345886)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉原 雅人 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00878374) ; 佐藤 綾人 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任准教授 (10512428) ; 横井 暁 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (30737135) [Withdrawn] ; 小屋 美博 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (80396960)
• Project Period (FY): 2021-10-07 – 2025-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 腹水 / プロテオミクス

Outline of Annual Research Achievements

卵巣癌は診断時に極めて多くの症例で腹膜播種を伴っており、予後不良の主要な因子となっている。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要である様に、卵巣癌の癌性腹膜炎の克服には、卵巣癌（種）だけではなく腹膜環境（土壌）を一体として捉える必要がある。腹膜腔という閉鎖的空間において、腹水は癌細胞と宿主細胞との間の相互作用が生じる媒体であり、反応の場でもある。本課題では、腹腔内全体を一つの生態的環境（エコシステム）と見なし、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」をつなぐ主要な媒体である悪性腹水中のペプチドバランスに着目した新規卵巣癌腹膜進展の機序解明を目的とする。そして、フライブルグ大学分子医学研究所及び病理部に所属するOliver Schilling博士との国際共同研究の上、悪性腹水中の酵素群を主としたペプチドバランスを明らかとするために、TMT-TAILS法を用いて、N-ターミノームを網羅的探索することで、癌性腹膜炎化に対する寄与の大きい基質を見出すデグラドミクス解析を行う。さらに、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞と宿主細胞としての腹膜中皮細胞や脂肪細胞とが織りなす相互作用を標的として、進行卵巣癌の癌性腹膜炎化に至る新規メカニズムを解明する。最終的に、卵巣癌における腹膜環境の正常化に焦点にあてたプロテアーゼ阻害剤を治療応用につなげるべく、臨床上の活用を目指す。

本年度は、ジョイントディグリープログラムの一環として独・フライブルク大学付属病院外科系病理部に大学院生１名が留学終了し、卵巣癌悪性腹水の大規模プロテオミクス解析を行った。新たに3つの腹水分子型サブタイプを同定するとともに、数種の新規予後マーカーを同定し、論文作成を行なった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究により、以下の内容に関する成果を挙げ、論文作成を実施した。

卵巣癌関連悪性腹水を用いた大規模プロテオーム分析を実施した。特に高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）の悪性腹水を対象に、プロテオームプロファイリングと予後バイオマーカー候補の探索を行なった。91例のHGSOC患者から採取された腹水においてデータ非依存分析（DIA）を実施し、腹水のプロテオーム特性とそれに基づく3つのプロテオミックサブグループを特定した。これらのサブグループは、それぞれ組織漏出、凝固、および補体活性化と関連しており、各グループで異なるプロテアーゼ活性が確認された。またCox比例ハザードモデルを用いて、凝固・補体活性化の関連性が予後と関連していることが示された。さらに悪性腹水からバイオマーカー候補を同定するために、再現性の高い質量分析に基づくプロテオミクスアプローチを行なった。その結果、凝固経路の活性化がHGSOCの悪性腹水において予後に影響を与える重要なシグナルとして特定された。そして候補因子Xが、予後良好なバイオマーカーとしての可能性を持つことが示唆された。本成果より、卵巣癌の診断と治療における新たなバイオマーカーとしてのプロテオーム分析の重要性が示され、悪性腹水の分子特性を理解することで、より精密な個別化医療への応用が期待される。

Strategy for Future Research Activity

渡欧時期を調整し、研究代表者がOliver Schilling博士とともに実験結果の共有を行う。現地にて実施できない内容に関しては、webミーティングにて共有する。本研究成果から腹膜に存在する中皮細胞と脂肪細胞が、卵巣がんの進展において重要な役割を果たすことが推定された。卵巣癌-中皮細胞-脂肪細胞のネットワークに焦点を当てて分析を進めるとともにグライコミクス、リピドミクスなどの多層オミクス解析を行い、メカニズムの解明を進めて行く。最終的に得られた成果から、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞の悪性化プロセスの解明と腹膜環境の正常化を目指した研究基盤の確立を目指す。

Causes of Carryover

グライコミクス、リピドミクスなどのオミクス解析の実施をサンプル調整の観点から次年度への計画に移行した。そのため次年度使用額として計上し、2024年度に使用する計画とした。

Research Products

• [Journal Article] Tumor-associated fibrosis: a unique mechanism promoting ovarian cancer metastasis and peritoneal dissemination (2024)
  • Author(s): Fujimoto Hiroki、Yoshihara Masato、Rodgers Raymond、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Miyamoto Emiri、Hayakawa Sae、Hayashi Maia、Nomura Satoshi、Kitami Kazuhisa、Uno Kaname、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Nawa Akihiro、Enomoto Atsushi、Ricciardelli Carmela、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Cancer and Metastasis Reviews Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s10555-024-10169-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 Provides New Treatment Approach to Preventing Peritoneal Dissemination in Ovarian Cancer (2024)
  • Author(s): Uno Kaname、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Iyoshi Shohei、Kitami Kazuhisa、Sugiyama Mai、Miyamoto Emiri、Mogi Kazumasa、Fujimoto Hiroki、Yamakita Yoshihiko、Wang Xinhui、Nawa Akihiro、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 25 Pages: 1626～1626
  • DOI: 10.3390/ijms25031626
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 9-oxo-ODAs suppresses the proliferation of human cervical cancer cells through the inhibition of CDKs and HPV oncoproteins (2023)
  • Author(s): Mogi Kazumasa、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Sugiyama Mai、Miki Rika、Miyamoto Emiri、Fujimoto Hiroki、Kitami Kazuhisa、Iyoshi Shohei、Tano Sho、Uno Kaname、Yamakita Yoshihiko、Tomita Hiroyuki、Shibata Kiyosumi、Nawa Akihiro、Tomoda Yutaka、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 19208
  • DOI: 10.1038/s41598-023-44365-3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Disabled-2: a protein up-regulated by high molecular weight hyaluronan has both tumor promoting and tumor suppressor roles in ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Price Zoe K.、Lokman Noor A.、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Oehler Martin K.、Kajiyama Hiroaki、Ricciardelli Carmela
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: 80 Pages: 320
  • DOI: 10.1007/s00018-023-04972-9
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ovarian cancer: Novel mechanisms and therapeutic targets regarding the microenvironment in the abdominal cavity (2023)
  • Author(s): Yoshihara Masato、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Miyamoto Emiri、Nomura Satoshi、Kitami Kazuhisa、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 49 Pages: 2620～2628
  • DOI: 10.1111/jog.15756
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The prognostic impact of limited-staging surgery in patients with stage IA epithelial ovarian cancer: a multi-center study with a propensity score-adjusted analysis (2023)
  • Author(s): Miyamoto Emiri、Suzuki Hironori、Yoshihara Masato、Mogi Kazumasa、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Kitami Kazuhisa、Tano Sho、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 53 Pages: 698～703
  • DOI: 10.1093/jjco/hyad039
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] I 期上皮性卵巣癌患者の再発後生存に対する妊孕性温存術の影響 (2024)
  • Author(s): 吉原雅人、茂木一将、宮本絵美里、伊吉祥平、宇野 枢、藤本裕基、吉田康将、玉内学志、清水裕介、横井 暁、池田芳紀、芳川修久、新美 薫、梶山広明
  • Organizer: 第144回東海産科婦人科学会
• [Presentation] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts exhibit anti-tumor effect _in advanced ovarian cancer _through regulation of inhibition of peritoneal dissemination. (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、田野翔、北見和久、梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] AYA世代卵巣癌患者の_予後因子の検討：_傾向スコアマッチング法を用いた_後方視的多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] Nerve growth factor receptor (NGFR) contributes progression of ovarian cancer through promoting proliferation and invasion. (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 進行卵巣癌における_Meflin陽性cancer associated fibroblasts(CAFs)が腫瘍進展、_生命予後に与える影響 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、田野翔、北見和久、梶山広明
  • Organizer: 日本臨床分子形態学会第55回総会・学術集会
• [Presentation] AYA世代卵巣癌患者の_予後因子の検討：_傾向スコアマッチング法を用いた_後方視的多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里
  • Organizer: 東海北陸若手がん・生殖セミナー
• [Presentation] Factors affecting the long-term prognosis of patients in the AYA generation with epithelial ovarian cancer: a multicenter propensity score matching analysis (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Nerve growth factor receptor (NGFR)は_増殖、浸潤の促進を介して_卵巣癌悪性化に寄与する (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、小屋美博、吉原雅人、杉山麻衣、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第22回日本婦人科がん分子標的研究会
• [Presentation] The prognostic impact of limited-staging surgery in patients with stage IA epithelial ovarian cancer: A multi-center study with a propensity score-adjusted analysis. (2023)
  • Author(s): Emiri Miyamoto,_Hironori Suzuki,_Masato Yoshihara,_Shohei Iyoshi,_Kazumasa Mogi,_Kaname Uno,_Hiroki Fujimoto,_Kazuhisa Kitami,_Sho Tano,_Ryo Emoto,_Shigeyuki Matsui,_Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: IGCS2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 卵巣癌における神経成長受容体NGFR発現は浸潤能・増殖能の亢進を介して悪性形質の獲得と予後不良性に関連する. (2023)
  • Author(s): 小屋美博, 宮本絵美里, 杉山麻衣, 吉原雅人, 伊吉祥平, 北見和久, 宇野枢, 茂木一将, 藤本裕基, 山下守, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] アポトーシスを起こした卵巣癌細胞を貪食した癌関連中皮細胞が宿主抗腫瘍免疫を抑制する可能性. (2023)
  • Author(s): 小屋美博, 北見和久, 吉原雅人, 杉山麻衣, 宇野枢, 茂木一将, 伊吉祥平, 藤本裕基, 宮本絵美里, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] Who are the long-term survivors of recurrent ovarian carcinoma?; a large-scale retrospective analysis of a multicenter study (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Kazumasa Mogi, Shohei Iyoshi, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Kazuhisa Kitami, Sho Tano, Nobuhisa Yoshikawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] Identification of LRRN4 as a potential marker for non-activated mesothelial cells in the peritoneal cavity (2023)
  • Author(s): Kazuhisa Fujita, Masato Yoshihara, Mai Sugiyama, Yoshihiko Yamakita, Yoshihiro Koya3 Kazuhisa Kitami, Shohei Iyoshi, Kazumasa Mogi, Kaname Uno, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kiyosumi Shibata, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 上皮性卵巣癌における腹水量の治療予後に対する影響: 大規模コホートを用いた多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 木村真梨子、吉原雅人、宮本絵美里、茂木一将、伊吉祥平、宇野枢、藤本裕基、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌再発後生存に対する妊孕性温存手術の影響：傾向スコア逆数重み付け法による後方視的解析 (2023)
  • Author(s): 吉原雅人、宮本絵美里、茂木一将、藤本裕基、伊吉祥平、北見和久、宇野 枢、梶山広明
  • Organizer: JSAWI 第24回シンポジウム
• [Presentation] The Role of Tumor-Associated Fibrosis in the Aggressiveness of Ovarian Cancer (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara, Shohei Iyoshi, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kaname Uno, Kazumasa Mogi, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Kazuhisa Kitami, Akihiro Nawa, and Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 進行卵巣癌腹膜播種の病勢制御を目指した腫瘍随伴性線維化機構の解明に関する研究 (2023)
  • Author(s): 吉原雅人、藤本裕基、宮本絵美里、茂木一将、伊吉祥平、宇野枢、北見和久、杉山麻衣、山北由彦、小屋美博、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Fertility preservation in ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara
  • Organizer: The 8th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 出血源の同定に難渋した特発性腹腔内出血の一例 (2023)
  • Author(s): 茂木一将、小林眞子、中里愛理、小林祐太、鈴木敬子、野村理絵、安藤健、重山宗久、大屋勇人、大塚直紀、飯谷友佳子、石井美佳、古井俊光
  • Organizer: JSAWI 第24回シンポジウム
• [Presentation] CAMs as a source of intratumoral vessels are potential therapeutic targets for ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Toshiaki Taniguchi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Shohei Iyoshi, Kaname Uno, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Hiroyuki Tomita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Histology-specific long-term oncologic outcomes in patients with epithelial ovarian cancer who underwent complete tumor resection (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Ryo Emoto, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Satoshi Tamauchi, Yusuke Shimizu, Akira Yokoi, Yoshiki Ikeda, Nobuhisa Yoshikawa, Kaoru Niimi, Shigeyuki Matsui, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Single-cell analysis reveals the diversity of cancer-associated mesothelial cells in the peritoneal dissemination (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya,Yoshihiko Yamakita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 卵巣癌微小環境における脂肪-中皮細胞と癌細胞接着 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 玉内学志, 横井暁, 池田芳紀, 清水裕介, 新美薫, 芳川修久, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [Presentation] 脂肪-中皮細胞を標的とした卵巣癌腹膜播種治療の開発 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第22回日本婦人科がん分子標的研究会
• [Presentation] リアルワールドデータからみる卵巣癌化学療法の変遷と維持療法の影響 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 伊吉祥平, 宇野枢, 玉内学志, 横井暁, 清水裕介, 池田芳紀, 芳川修久, 新美薫, 梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 子宮温存手術がI期卵巣性索間質性腫瘍の予後に与える影響 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平, 吉原雅人, 宮本絵美里, 茂木一将, 藤本裕基, 宇野枢, 北見和久, 芳川修久, 梶山広明
  • Organizer: 第14回日本がん・生殖医療学会学術集会
• [Presentation] Large scale proteome profiling of malignant ascites in ovarian cancer reveals distinct proteomic subgroups and prognostic biomarker candidates (2023)
  • Author(s): Shohei Iyoshi, Tobias Dreyer, Masato Yoshihara, Yoshihiko Yamakita, Yoshihiro Koya, Mai Sugiyama, Akihiro Nawa, Viktor Magdolen, Oliver Schilling, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌腹水の大規模プロテオミクス解析による悪性腹水分子型サブタイプのプロファイリングと予後マーカーの探索 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平
  • Organizer: 第5回日本メディカルAI学会学術集会
• [Presentation] Impact of obesity and the role of dedifferentiated adipocytes upon peritoneal metastasis of ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Shohei Iyoshi
  • Organizer: 8th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO 2023)
• [Presentation] IV期卵巣癌における初回治療時の転移部位別予後比較 (2023)
  • Author(s): 國島温志 池田芳紀 吉原雅人 玉内学志 清水裕介 横井暁 芳川修久 新美薫 梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 初回手術と併施した腹壁瘢痕ヘルニア修復術が原因と考えられた子宮体癌IA期早期腹壁再発の1例 (2023)
  • Author(s): 國島温志 池田芳紀 吉原雅人 玉内学志 清水裕介 横井暁 芳川修久 新美薫 梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌腹水の大規模プロテオミクス解析による分子型サブグループと予後マーカーの探索 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 ドレイヤー・トビアス 吉原雅人 山北 由彦 マグドレン・ビクター 梶山広明 シリング・オリバー
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 高異型度漿液性卵巣癌患者由来悪性腹水の大規模コホートプロテオミクス解析による分子型サブグループの同定と予後マーカーの探索(Large scale proteomics of malignant ascites in ovarian cancer reveals distinct subgroups and prognostic biomarkers)(英語) (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 Dreyer Tobias 吉原雅人 山北由彦 Magdolen Viktor 梶山 広明 Schilling Oliver
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 卵巣癌における腹水量の治療予後に対する影響 大規模コホートを用いた多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 木村真梨子 吉原雅人 宮本絵美里 茂木 一将 宇野枢 藤本裕基 芳川 修久, 梶山 広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会