2023 Fiscal Year Annual Research Report
ERα発現制御機構を基盤としたトリプルネガティブ乳癌の革新的治療法の確立
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21KK0276
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
柴田 智博 信州大学, 医学部, 特任講師 (40795986)
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| Project Period (FY) |
2021 – 2023
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| Keywords | トリプルネガティブ乳癌 / エストロゲン受容体 / 乳癌 / マクロファージ / 免疫細胞 / YB-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳癌のオンコプロテインの1つであるリン酸化YB-1発現がトリプルネガティブ乳癌（TNBC）で増加していることを報告した。さらに、リン酸化YB-1阻害によりERα発現が上昇しERα標的薬に対する感受性を獲得することを明らかにした。さらに、リン酸化YB-1阻害薬がTNBC細胞株マウス同所移植腫瘍内のがん細胞及び間質細胞のERα発現に影響することを観察している。しかし、間質細胞のERα発現上昇が腫瘍の増殖に関与するか否か明らかでなかった。そこで、米国Cedars-Sinai Medical CenterにおけるKenneth Bernstein研究室において研究を行い、以下について明らかにすることが出来た。①TNBC細胞株同所移植モデルを用いた検討により、YB-1リン酸化標的薬とERα標的薬の併用効果について検討を行ったところ、相乗的な効果があることが観察された。②がん微小環境中の細胞群の中でマクロファージにおいてリン酸化YB-1阻害薬によりERα発現が増加することがフローサイトメトリー解析により観察された。③TNBC腫瘍を回収し凍結切片を作成後、蛍光免疫染色を行った。その結果、腫瘍内の腫瘍促進的マクロファージ（M2マクロファージ）においてERαが発現しており、リン酸化YB-1阻害薬によりその発現が上昇していることが観察された。④マウス腹腔内よりマクロファージを単離し、腫瘍促進的マクロファージ（M2）への分化実験を行った。その結果、YB-1リン酸化標的薬はM2マクロファージのERα発現を誘導し、ERα標的薬はM2マクロファージの生存を抑制することが明らかになった。以上の結果から、リン酸化YB-1標的薬は癌細胞だけでなく腫瘍促進的マクロファージのERα発現に関わり、両者のERαを標的とすることでYB-1リン酸化標的薬はERα標的薬の抗腫瘍活性を増強していると考えられる。
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