Overcoming T cell exhaustion in chronic LCMV infection model and its application to cancer immunotherapy

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21KK0288
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤木 文博 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (40456926)
• Project Period (FY): 2022 – 2024
• Keywords: 疲弊T細胞 / LCMV慢性感染症 / 癌免疫療法

Outline of Annual Research Achievements

癌免疫療法の成功には、幹細胞様疲弊T細胞を最終分化疲弊T細胞ではなく効果的にエフェクターT細胞へと誘導することが求められる。本研究では、癌患者における疲弊T細胞誘導を模倣する卓越した実験モデルであるリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）慢性感染症モデルを活用することで疲弊T細胞誘導を克服する標的遺伝子を探索・同定し、癌患者の免疫力を高める革新的な癌免疫療法の開発を目指すものである。2022年度では、2023年2月に渡米し、同年3月1日よりVisiting Scholarとしての研究活動を開始した。研究を開始するにあたり、Emory大学の規定に則った教育訓練（病原体等取扱、動物取扱など）を受講した。その後、所属する研究室の実験計画書（動物実験・遺伝子組換え実験など）に本研究課題代表者の追加申請を行い承認された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初は2022年11月に渡米予定であったが、受け入れ研究機関の都合によりDS-2019の発行が遅れたため、J1 visaの申請に遅れが生じ、結果、2023年2月に渡米することになった。
しかし研究期間は当初の予定通り2年間と変更はない。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子組換えマウスの作製
当初の予定では、疲弊T細胞の克服に関与すると考えられる遺伝子X（未公表のため仮名）をT細胞特異的に欠損するコンディショナルノックアウトマウスを代表者の所属機関からEmory大学へ導入する予定であったが、様々な規制などを考慮すると、北米のサプライヤーから導入したほうが結果的に早いことが判明した。そこで、JAXより遺伝子X欠損マウスを購入し、LCMV由来抗原GP33ペプチド特異的TCRを持つP14-Tgマウスと交配してLCMV感染症における免疫応答を評価するモデルマウスを作製する。また、今後adoptive cell transferを実施することも踏まえ、CD45.1コンジェニックマウス系統とも交配してホストマウスでの区別を容易にできるようにする。
LCMV感染症モデルの習得
本研究課題の目的の一つとして、LCMV感染症モデルの手技を習得することで当該課題機関の終了後でも日本の所属機関でLCMV感染症モデルを確立・実施できる体制を整えることがある。そのため、LCMV感染症モデルの手技を習得する。このLCMV感染症モデルには急性と慢性があり、それぞれ使用するウイルスの系統が異なり、それらに応じた手技や解析方法がある。また、一回の実験スケジュールが90日や、場合によっては200日を超えることもある。したがって、限られた研究期間でより多くの経験を得るために、重複して研究をセットアップして本研究モデルの習熟に努める。