2013 Fiscal Year Annual Research Report
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22220005
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| Research Institution | 公益財団法人大阪バイオサイエンス研究所 |
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Principal Investigator |
中西 重忠 公益財団法人大阪バイオサイエンス研究所, システムズ生物学部門, 所長 (20089105)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
船曳 和雄 公益財団法人大阪バイオサイエンス研究所, システムズ生物学部門, 研究副部長 (00301234)
和田 教男 公益財団法人大阪バイオサイエンス研究所, システムズ生物学部門, 研究員 (90525958)
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| Project Period (FY) |
2010-05-31 – 2015-03-31
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| Keywords | 小脳 / 運動記憶 / 神経回路 / 神経成熟 / 細胞内シグナル / マスター転写遺伝子 / 運動制御 / 蛋白燐酸化 |
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| Research Abstract |
本研究の研究目的は、脳情報が神経回路網においてどのように処理、統合されているのかまた発達期の活動依存的な神経回路の成熟化がどのような機構で制御されているのかを明らかにすることである。我々は特定の神経回路の伝達を可逆的、特異的に遮断する可逆的神経伝達阻止法 (RNB法)を開発し、本方法によって小脳顆粒細胞からプルキンエ細胞への伝達を遮断できるモデルマウスを作成する事に成功した。この結果、小脳記憶の視運動性眼球反射 (OKR記憶)の誘導にはプルキンエ細胞への伝達が必須であるが、刺激情報は前庭核の可塑性を誘導し前庭核で記憶が保持されることを明らかにした。さらに興味あることはOKR記憶は一旦誘導されるとプルキンエ細胞への入力がなくとも視運動性刺激によって、OKR記憶が誘導され、小脳記憶の中の条件付き瞬目反射とは異なる機構が働いていること、即ち小脳の運動記憶は記憶の種類によって記憶誘導の素過程が異なることを明らかにした。一方小脳顆粒細胞の成熟化は成熟遺伝子の誘導と未成熟遺伝子の抑制がグルタミン酸受容体、 Na+チャンネル、 Ca2+チャンネル、細胞内Ca2+シグナル系の一連の活動依存的な細胞内シグナル系の活性化とこのシグナル系の活性化によってEtv1転写制御因子がマスター制御因子として作用し、統合的に成熟遺伝子の誘導と未成熟遺伝子の抑制を制御するという新事実を明らかにした。さらに成熟遺伝子の誘導と未成熟遺伝子の抑制は異なる補助転写因子によって制御されていることも明らかにした。一方 RNB法を適用し、運動制御に関わる大脳基底核の直接路と間接路の両者が急性期の運動亢進にかかわるが、長期にわたる運動亢進には D1とD2ドーパミン受容体が特異的に働きそれぞれの経路が独自に制御されていることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究においてはRNB法、顕微内視鏡法という独自の手法を開発し本研究の目的である 1. 小脳運動記憶の機構の研究 2.小脳神経回路形成の成熟機構に関しての新事実を明らかにすることに成功している。従って現在の脳研究の中心的な課題の記憶、学習、運動における脳情報の処理と統合の機構及び機能的神経回路の形成機構に関して基盤となる新しい機構を提示することができ、これらの研究成果の基に研究は更に展開しているところである。また研究実績で述べた成果はいずれも一流国際誌に発表している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1．小脳運動記憶の機構： 我々はRNBマウスの研究から条件付け瞬目反射及び視運動性眼球反射(OKR記憶)においてそれぞれ小脳中位核及び前庭核における神経可塑性の誘導が運動記憶の獲得と維持に必須であることを明らかにした。我々は最近自由に行動しているマウスの行動時の細胞内情報系を測定できる顕微内視鏡法を開発することに成功した。従って小脳運動記憶の過程において中位核及び前庭核の可塑性がどのような細胞内情報系の制御によって誘導されるのかという記憶の基本的な制御メカニズムを追求する。
2．小脳神経回路形成の成熟機構: 未成熟な顆粒細胞は脱分極を示し、脱分極による持続的なCa2+上昇がカルシニューリン・フォスファターゼを活性化し、増殖、分化を制御する未成熟遺伝子を誘導する。これに対し小脳の発達に伴う非脱分極化はグルタミン酸シグナル系を介してoscillatoryな Ca2+上昇を引き起こし CaMKIIを活性化し、成熟遺伝子を誘導する。Ca2+動態による成熟遺伝子、未成熟遺伝子の制御の違いを分子生物学、生化学等の手法を用いて明らかにする。
Etv1は成熟遺伝子の誘導と未成熟遺伝子の抑制を共に制御するが、成熟遺伝子、未成熟遺伝子の共役転写因子はなお不明であり、その同定を進める。さらにEtv1転写因子コンプレックスの実体を明らかにして、 Ca2+-Etv1コンプレックスのシグナル伝達系の詳細を明らかにする。
3．協調運動の制御機構: 最近運動を制御する大脳基底核は小脳と密接な情報の連結があることが明らかにされている。従って RNB法を用いて大脳基底核の2つの経路、即ち直接路、間接路の伝達を別個に遮断し、大脳基底核と小脳神経回路の詳細な連結機構と運動制御における役割を明らかにする。
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[Journal Article] Pathway-specific modulation of nucleus accumbens in reward and aversive behavior via selective transmission receptors.2013
Author(s)
Hikida, T., Yawata, S.,Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y. & Nakanishi, S.
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Journal Title
Proc.Natl.Acad.Sci.USA
Volume: 110
Pages: 342-347
DOI
Peer Reviewed
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