2010 Fiscal Year Annual Research Report
新しく発見したオートファジー機構の包括的理解とその「オートファジー病」への応用
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22229002
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Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小西 昭充 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特任助教 (50381877)
吉田 達士 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80315936)
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| Keywords | オートファジー / alternative macroautophagy / Atg5 / 低分子化合物 / オートファジー病 |
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| Research Abstract |
オートファジーとは、細胞が古くなった自己構成成分を消化する浄化機構である。我々は、オートファジーに必須と考えられてきたAtg5やAtg7に依存せず、LC3の局在化を伴わない、新しいメカニズムによるオートファジー機構を発見し、"alternative macroautophagy"と命名した。本研究では、(1)新規オートファジーの実行機構を同定すること、(2)その生理機能を解明すること、(3)オートファジーの変調によって生じる一連の疾患群を『オートファジー病』ととらえ、その病態メカニズムを解明すること、を目的として研究を進めた。その結果、以下の諸点を明らかにした。
(1)分子メカニズムの解明:(1)新規オートファジー制御分子の同定を、遺伝学を用いて行った。その結果、5種類の新規分子の同定に成功した。さらに、このうちの2種類は、新規オートファジー特異的に機能する分子であると考えられた。(2)新規オートファジーを誘導する低分子化合物を複数同定した。これら低分子化合物の分子標的並びにマウス投与時の影響について研究を進めている。
(2)オートファジーの生理機能解析:新規オートファジー可視化マウスと従来型オートファジー可視化マウスを交配して、両方のオートファジーを同時に可視化できるマウスを作製した。このマウス由来の細胞を観察すると、新規オートファジーと従来型オートファジーの誘導効率が、細胞の種類や細胞刺激の種類で異なっていることが明らかとなった。
(3)『オートファジー病』の病態解析:神経変性疾患、炎症性腸疾患、心不全の各モデルマウスを用いて、オートファジーの関与を検討した。その結果、神経変性疾患と炎症性腸疾患に関しては、オートファジーの変調が疾患増悪因子となっている事が明らかとなった。
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