2013 Fiscal Year Annual Research Report
新しく発見したオートファジー機構の包括的理解とその「オートファジー病」への応用
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22229002
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 達士 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (80315936)
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| Project Period (FY) |
2010-05-31 – 2015-03-31
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| Keywords | Atg5非依存的オートファジー / 癌 / 神経変性疾患 |
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| Research Abstract |
オートファジーは、古くなった自己構成成分を消化、再利用する細胞の浄化機構であり、全ての細胞が普遍的に有している細胞機能である。本研究では、我々が発見したAtg5/Atg7非依存性の新規オートファジー機構を対象に、１、分子機構の解明、２、生物学的役割、３、Atg5依存性オートファジーとの相互作用、４、疾患病態への応用、に関して検討を行い、以下の成果を得た。
１、Atg5/Atg7非依存性オートファジー分子機構の解明：昨年度の研究で、酵母細胞においても新規オートファジー機構が存在する事を発見した。この系を応用して、遺伝学的解析を行い、関連する酵母遺伝子を15遺伝子同定した。また、新規オートファジーを構成する膜が、ゴルジ膜由来である事を見出した。哺乳動物細胞における新規オートファジー分子としては、新たに６分子を同定し、一部は欠損マウスが作製でき、表現解析を行なっている。
２、生理機能解析：新規オートファジー欠損マウスの解析から、新規オートファジーが赤血球からのミトコンドリア除去に関わっている事を見出した。新規オートファジーが起らないと、赤血球のミトコンドリアが残存し、その結果貧血に陥る。また、新規オートファジー分子を欠損するマウスを他に５系統作製したが、いずれも胎生致死であった。
３、疾患、病態への応用：A.発癌;オートファジーを制御できる低分子化合物を見出し、その標的分子の同定に成功した。このオートファジー関連分子は、癌の成長に伴って翻訳後修飾を受ける事から、癌の発育のマーカーとなる可能性が考えられた。また、別の化合物を用いて、オートファジーの変調から発癌に至るメカニズムの一端を解明することができた。B.神経変性疾患（ポリグルタミン病）；(1)新規オートファジーを活性化できる化合物を同定し、ポリグルタミン病モデルマウスに投与したところ、一定の有効性を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
【新規オートファジー機構の解析】新規オートファジーは、酵母から哺乳動物細胞まで保存されたシステムであり、どちらの種においても同じようなストレスによって、同じようなメカニズムで実行される事を発見した。この事実は、新規オートファジーの重要性を示す結果である。
【オートファジーの生理機能解析】新規オートファジー分子を欠損するマウスの多くが、胎生致死であるという結果を得たが、この事実も新規オートファジーの重要性を示す結果である。
【『オートファジー病』の基本原理解析と評価法、治療法開発】発癌、神経変性疾患を中心に、複数の疾患を対象にオートファジーとの関連を調べ、これをもとに、いくつかのオートファジー制御化合物の同定に成功した。これらの化合物は、創薬開発に直結する可能性があり臨床的に有意義であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
１、Atg5/Atg7非依存性オートファジー分子機構の解明：新規オートファジーに関係する分子の同定は、一定程度できた為、これらの分子のシグナル上の上下関係を決定する。
２、生理機能解析：これまでに作製して来た新規オートファジー欠損マウスの解析を行なう。全身性の欠損マウスは、胎生致死である為、血液、マクロファージ、肝、脳などで、臓器特異的欠損マウスを作製している。これらのマウスの表現型解析より新規オートファジーの生理機能を明らかにする。
３、疾患、病態への応用：A.発癌;癌の発育に伴って翻訳後修飾を受ける分子を見つけており、この分子が受ける翻訳後修飾の種類、どのようなメカニズムで翻訳後修飾を受けるかを明らかにする。また、オートファジー誘導を介した抗癌作用を有する低分子化合物に関しては、抗癌剤としての臨床での有用性を検討する。B.神経変性疾患（ポリグルタミン病）；新規オートファジーを活性化できる低分子化合物が、ポリグルタミン病モデルマウスに有効であったため、他の神経変性疾患に応用する。また、創薬開発の可能性を検討する。C:炎症性腸疾患に関しても有効な低分子化合物を見出しており、創薬の可能性を検討する。
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