2010 Fiscal Year Annual Research Report
クロトーファミリーの分子機能解明を基盤とした代謝の臓器相関に関する研究
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22229003
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Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Research Institution | Foundation for Biomedical Research and Innovation |
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Principal Investigator |
鍋島 陽一 (財)先端医療振興財団, 先端医療センター, センター長 (60108024)
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| Keywords | クロトー / FGF19 subfamily / 恒常性 / 生活習慣病 / 代謝制御 |
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| Research Abstract |
本研究課題ではα-Klotho、β-Klotho、FGF19 subfamily等、関連分子間の特異的認識機構を解明し、これらの分子の分子機能、生理機能解明の分子基盤とすることを目的としており,以下の結果が得られた。
課題1 : FGF23の糖鎖結合配列にアミノ酸変異を導入し、α-Klothoとの複合体形成に寄与する糖鎖を同定し,該当する糖鎖配列を質量分析により構造決定した。一方、α-Klotho/FGF23/FGFR1複合体の構造を原子力間顕微鏡で観察し、シグナル伝達複合体の構造を提案した。
課題2 : FGF21を肝臓で高発現するマウスを作成し、FGF21が集積する臓器を調べ、顕著に集積する臓器を発見し、シグナルの行き先を解析する重要な手がかりを得た。
課題3 : α-Klothoは上皮小体、腎遠位尿細管、脈絡叢においてNa+, K+ATPaseと結合しており、その細胞表面へのリクルートの制御を介して腎臓でのCa^<2+>の再吸収、脈絡叢を介した脳脊髄液へのCa^<2+>の輸送、上皮小体でのPTHの分泌などの重要な機能を担っている。α-Klothoと複合体を形成するNa+, K+ATPaseは電気泳動上の挙動が異なっており、その理由について解析を進めているが,結論には至っていない。
課題4 : β-Klothoも発現細胞(肝臓、脂肪組織、すい臓)において重要な分子と複合体を形成して脂質代謝、コレステロール代謝の制御を担っていると推定され、Na+, K+ATPase、アミノ酸トランスポーター、ミトコンドリアのエネルギー代謝関連因子が結合因子の候補である。分化誘導した脂肪細胞(3T3L1細胞)、野生型、β-Klothoノックアウト由来の初代培養脂肪細胞、及びマウス個体を用いアミノ酸、インスリン、脂肪酸、胆汁酸などの投与、高脂肪食摂取、絶食などが、これらの結合分子の機能に与える影響を調べた。また,FGF19が膵臓からの膵液分泌の制御に関与する事を見いだしたので,その詳細を検討している。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Circulating lavels of soluble alpha-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood.2011
Author(s)
Ohata Y., Arahori H., Namba N., Kitaoka T., Hirai H., Wada H., Nakayama M., Michigami T., Imura A., Nabeshima Y., Yamazaki Y., Ozono K.
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Journal Title
J.Clin.Endocri.Metab.
Volume: (印刷中)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Establishment of sandwich ELISA for soluble alpha-Klotho measurement : Age-dependent change of soluble alpha-Klotho levels in healthy subjects2010
Author(s)
Yamazaki Y, Imura A, Urakawa I, Shimada T, Murakami J, Aono Y, Hasegawa H, Yamashita T, Nakatani K, Saito Y, Okamoto N, Kurumatani N, Namba N, Kitaoka T, Ozono K, Sakai T, Hataya H, Ichikawa S, Imel EA, Econs MJ, Nabeshima Y.
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Journal Title
Biochem.Biophys.Res.Commun.
Volume: 398(3)
Pages: 513-518
Peer Reviewed
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[Journal Article] Relevant use of Klotho in FGF19 subfamily signaling system in vivo.2010
Author(s)
Tomiyama K., Maeda R., Urakawa I., Yamazaki Y., Tanaka T., Ito S., Nabeshima Y., Tomita T., Odori S., Hosoda K., Nakao K., Imura A., Nabeshima Y.
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Journal Title
Proc.Natl.Acad.Sci.USA
Volume: 107
Pages: 1666-1671
Peer Reviewed
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