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2012 Fiscal Year Annual Research Report

ピロリ菌がんタンパク質CagAによる胃がん発症機構とその制御

Research Project

Project/Area Number 22240085
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

畠山 昌則  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40189551)

Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Keywords癌 / 感染症 / 細菌 / シグナル伝達
Research Abstract

物理化学的な性状の違いから全長CagAタンパク質(130KDa)は、構造生物学的に N末側の100KDa領域とC末側の35kDa領域に分けられる。そこで今年度は、N末側の100KDa領域に相当する組み換えCagA断片の大量精製ならびにその結晶化を通してX線構造解析を進め、最終的に3.3Åの解像度でCagA N末領域の三次元構造決定に成功した。得られたCagA N末領域立体構造は23本のαヘリックスならびに1つの大きなβシートを有し、3つの独立した構造ドメインから構成される。一方、NMR解析から、CagA C末側領域に相当する35KDa断片は明確な二次構造を保持しない天然変性領域であることが明らかとなった。この柔軟な構造を有するC末領域の一部はN末領域の相同領域と疎水性4ヘリックス束を形成して分子内相互作用することにより投げ縄様ループ構造を作り出す結果、病原性足場タンパク質としてのCagA生物活性を増強させることが明らかとなった。
ピロリ菌感染胃では、胃粘膜上皮が腸管上皮様粘膜に変換する病理学的変化(=腸上皮化生)が惹起される。この腸上皮化生は胃がんの前がん病変と考えられている。これまでの研究から、胃上皮細胞に侵入したピロリ菌CagAによるWntシグナルの異常活性化、とりわけWnt標的分子のひとつCDX1転写因子の異所性発現が腸上皮化生に深く関与することを見いだしていた。そこで本年度は、CDX1異所性発現が胃上皮細胞内に作り出す腸上皮関連転写ネットワークの本態をDNA microarray, ChIP-on-Chip解析等を通して進めた。その結果、CDX1を異所性発現する胃上皮細胞内で発現誘導される遺伝子群の中に細胞リプログラミングにかかわる幹性転写因子SALL4およびKLF5が存在し、これらリブログラム因子が胃上皮細胞の腸上皮様変化に重要な役割を担うことを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (40 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (14 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (24 results) (of which Invited: 17 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Bacterial EPIYA effectors-Where do they come from? What are they ? Where are they going?2013

    • Author(s)
      Hayashi,T.
    • Journal Title

      Cell.Microbio

      Volume: 15 Pages: 377-385

    • DOI

      doi:10.1111/cml.12040

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PAR1b takes the stage in the morphogenetic and motogenetic activity of Helicobacter phylori CagA oncoprotein2013

    • Author(s)
      Yamahashi, Y.
    • Journal Title

      Cell Adh. Migr.

      Volume: 7 Pages: 11-17

    • DOI

      doi:10.4161/cam.21936

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of EphA2-mediated tyrosine phosphorylation of Shp2 in Shp2-regulated activation of extracellular signal-regulated kinase2012

    • Author(s)
      Miura, K.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: - Pages: (掲載確定)

    • DOI

      doi:10.1038/onc.2012.571

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CDX1 directs gastric intestinal metaplasia via induction of stemness-associated reprogramming factors SALL4 and KLF52012

    • Author(s)
      Fujii, Y.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci.USA

      Volume: 109 Pages: 20584-20589

    • DOI

      doi: 10.1073/pnas.1208651109

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reactive oxygen species-induced autophagic degration of Helicobacter pylori CagA is species-induced autophagic degradation of Helicobacter pylori CagA is specifically suppressed in cancer stem-like cells2012

    • Author(s)
      Tsugawa, H
    • Journal Title

      Cell Host Microbe

      Volume: 12 Pages: 764-777

    • DOI

      doi: 10.1016/j.chom.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tertiary structure-function analysis reveals the pathogenic signaling potentiation mechanism of Helicobacter pylori oncogenic effector CagA2012

    • Author(s)
      Hayashi,T
    • Journal Title

      Cell Host Microbe

      Volume: 12 Pages: 20-33

    • DOI

      doi: 10.1016/j.chom.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helicobacter pylori CagA triggers expression of the bactericidal lectin REG3y via gastric STAT3 activation2012

    • Author(s)
      Lee,K.S
    • Journal Title

      Plos One

      Volume: 7 Pages: E30786

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0030786

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helicobacter pylori stimulates epithelial cell migration via CagA-mediated perturbation of host cell signaling2012

    • Author(s)
      Kikuchi, K
    • Journal Title

      Microbes Infect

      Volume: 14 Pages: 470-476

    • DOI

      doi: 10.1016/j.micinf.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] H.pylori 癌タンパク質CagA2012

    • Author(s)
      鈴木 伸三
    • Journal Title

      消化器内科

      Volume: 54 Pages: 236-270

  • [Journal Article] ピロリ菌CagAの発癌活性と細胞極性破壊2012

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Journal Title

      生体の科学

      Volume: 63 Pages: 229-235

  • [Journal Article] ピロリ菌による胃癌発症のメカニズム2012

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Journal Title

      Bios

      Volume: 17 Pages: 7-8

  • [Journal Article] H.pylori癌タンパク質CagAと胃癌2012

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Journal Title

      日本臨床

      Volume: 70 Pages: 1699-1704

  • [Journal Article] Helicobacter pylori 感染症、そのメカニズムと病態生理2012

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Journal Title

      成人病と生活習慣病

      Volume: 42 Pages: 1137-1144

  • [Journal Article] Helicobacter pylori CagA-胃がん発症におけるその役割2012

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Journal Title

      成人病と生活習慣病

      Volume: 42 Pages: 1151-1156

  • [Presentation] How does H.pylori cause gastric carcinoma?

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      American Association for cancer Research (AACR)Annual Meeting 2012(招待講演)
    • Place of Presentation
      McCormick Convention Center, Chicago,USA
    • Invited
  • [Presentation] H.pylori-mediated gastric carcinogenesis; a new paradigm of cancer development

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      第98回日本消化器病学会総会  国際交流フォーラム
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル東京、東京都
    • Invited
  • [Presentation] ピロリ菌による胃がん発症機構

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      金沢大学がん進展制御研究所セミナー
    • Place of Presentation
      金沢大学がん進展制御研究所、金沢市
    • Invited
  • [Presentation] 炎症・発がんにおけるピロリ菌CagAの役割

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      平成24年度新学術領域「発がんスパイラル」研究進捗報告会
    • Place of Presentation
      東京大学伊藤国際学術センター、東京都
    • Invited
  • [Presentation] 細菌性がんタンパク質としてのピロリ菌CagAの作用機構

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      第18回日本ヘリコバクター学会学術集会・特別講演
    • Place of Presentation
      岡山コンベンションセンター、岡山市
    • Invited
  • [Presentation] ピロリ菌と胃がん~細胞が仕掛けるトロイ戦争

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      第12回東京大学生命科学シンポジウム(BIO UT)
    • Place of Presentation
      東京大学本郷キャンパス・安田講堂、東京都
    • Invited
  • [Presentation] ピロリ菌がんタンパク質CagAの発がん活性

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      第4回神戸大学次世代シグナル伝達医学グローバルCOE研究検討会・特別講演
    • Place of Presentation
      淡路夢舞台国際会議場、兵庫県
    • Invited
  • [Presentation] Three dimensional structure of the Helicobacter pylori CagA oncoprotein

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      European Helicobacter Study Group 2012 Opening Lecture
    • Place of Presentation
      リュブリアナ・スロベニア
    • Invited
  • [Presentation] 感染癌のエフェクター分子とその標的「ピロリ菌がんタンパク質CagAの三次元分子構造

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      平成24年度北海道大学遺伝子病制御研究所研究集会
    • Place of Presentation
      北海道大学医学部フラテ会館、札幌市
    • Invited
  • [Presentation] Projection from Basic Biology to Cancer Research Role of Helicobacter pylori CagA oncoprotein in gastric carcinogenesis

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会コアシンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌
    • Invited
  • [Presentation] Helicobacter pylori CagA act as as an oncogenic scaffold/hub protein in mammalian cells

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      2nd Japanese-French Cancer Workship
    • Place of Presentation
      Grand XIV Naruto,Tokushima
    • Invited
  • [Presentation] Helicobacter pylori CagA, a bacterial protein acting as an concogenic scaffold/hub in mammalian cells

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      3rd International Symposium on Carcinogenic Spiral
    • Place of Presentation
      金沢エクセル東急ホテル、金沢市
    • Invited
  • [Presentation] ピロリ菌がんタンパク質CagAの3次元構造と機能

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      平成24年度文部科学省 新学術領域研究 「がん支援」公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      学術総合センター 一橋講堂、東京都
    • Invited
  • [Presentation] Mechanisms deterining subcellular localization of SHP2 tyrosine phosphatase

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      10th International Conference on Protein Phosphatase,Special Lecture
    • Place of Presentation
      International Lecture Hall, Foundation for Promotion of Cancer Research,Tokyo
    • Invited
  • [Presentation] Helicobacter pylori CagA, a bacterial oncoprotein that directs gastric carcinogenesis

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      19th International Charles Heidelberger Symposium on Cancer Research-Carcinogenesis and Chemotherapy: Cancer core challenge-
    • Place of Presentation
      William Wills Hall, Kagoshima University, Faculty of Medicine, Kagoshima
    • Invited
  • [Presentation] Helicobacter pylori CagA, a bacterial protein acting as an oncogenic scaffold/hub in mammalian cells

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      3rd Max Planck Institutes-University of Tokyo/Med Joint Conference
    • Place of Presentation
      Ito International Research Cencer, University of Tokyo,Tokyo
    • Invited
  • [Presentation] ピロリ菌がんタンパク質CagAによる胃がん発症機構

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      第155回日本獣医学会学術総会特別講演
    • Place of Presentation
      東京大学駒場キャンパス、東京都
    • Invited
  • [Presentation] Mechanism underlying cytoplasmic-nuclear shuttling of SHP2

    • Author(s)
      Ryouhei Tsutsumi
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      札幌文芸館、札幌市
  • [Presentation] Interaction of the Helicobacter py; pro CagA oncoprotein with SHP2 in the nucleus

    • Author(s)
      Yasuhiro Saito
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      札幌文芸館、札幌市
  • [Presentation] Tertiary structure of the Helicobacter pylori CagA oncoprotein

    • Author(s)
      Takeru Hayashi
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      札幌文芸館、札幌市
  • [Presentation] Estrogen-mediated enhancement of epithelial monolayer disruption by H.pylori CagA oncoprotein

    • Author(s)
      Naoko Kamiya
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      札幌文芸館、札幌市
  • [Presentation] Embryonic lethality in mice expressing H.pylori CagA oncoprotein

    • Author(s)
      Kohei Yanagiya
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      札幌文芸館、札幌市
  • [Presentation] Involvement of multiple tyrosine kinases in antagonizing parafibromin-mediated activation of Wnt signaling by SHP2

    • Author(s)
      Atsushi Takahashi
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      札幌文芸館、札幌市
  • [Presentation] Structure-function Analysis of Helicobacter pylori CagA oncoprotein(ヘリコバクター・ピロリがんタンパク質CagAの構造-機能解析)

    • Author(s)
      林 剛瑠
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡、福岡市
  • [Book] 看護学大辞典(第6版)2013

    • Author(s)
      永井良三、田村やよひ
    • Total Pages
      2453ページ
    • Publisher
      メジカルフレンド社
  • [Book] カラー版内科学2012

    • Author(s)
      門脇孝、永井良三
    • Total Pages
      2004ページ
    • Publisher
      西村書店

URL: 

Published: 2014-07-24  

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