2010 Fiscal Year Annual Research Report
Cancer Cell Informaticsによる革新的な分子標的薬の創薬研究
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22240092
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
矢守 隆夫 (財)癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 部長 (60200854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
旦 慎吾 (財)癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 主任研究員 (70332202)
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| Keywords | がん治療 / 分子標的薬 / 分子薬理学 / 情報システム |
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| Research Abstract |
我々は、39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics (CCI)を拡充して分子標的薬創薬へ応用することを目的とし、以下の研究成果を得た。
1)リファレンスとして約150種類の標的既知化合物を収集し、JFCR39における増殖阻害スペクトル(フィンガープリント)を測定し、データベースに追加した。
2)JFCR39について、PIK3CA/-B-D-G・KRAS・BRAF遺伝子についてのゲノムDNA変異、GeneChipを用いたゲノムワイドな遺伝子発現およびPI3K下流の蛋白質発現を調べ、情報をデータベース化した。
3)本研究では、蛋白質間相互作用の阻害剤としてArf1-GEF相互作用およびRac1-GEF相互作用の阻害剤を探索する。そこで、既知のArf1-GEF阻害剤Brefeldin AおよびRac1-GEF阻害剤NSC23766のフィンガープリントを測定した。並行して、各々の分子標的阻害の評価系を確立した。
4)上記2)のオミクス情報に基づき、新規PI3K阻害剤ZSTK474の薬効と関連する因子を探索し、リン酸化Akt(高発現ほど効きやすい)およびKRAS/BRAF遺伝子変異(変異細胞は効きにくい)を見出した。また、JFCR39中24系をヌードマウス皮下に移植したゼノグラフトモデルで、ZSTK474のin vivo抗腫瘍効果を測定した。上述のin vitroで認められたリン酸化AktやKRAS/BRAF遺伝子変異とZSTK474の感受性との関連がin vivoでも認められるかを検討したところ、同様の関連が確かめられ、リン酸化Akt発現量はZSTK474の感受性予測マーカー、KRAS/BRAF遺伝子変異はZSTK474の抵抗性予測マーカーとして利用できる可能性が示された。
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Research Products
(54 results)
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[Journal Article] Effectiveness of combined treatment using X-rays and a phosphoinositide 3-kinase inhibitor, ZSTK474, on proliferation of HeLa cells in vitro and invivo.2011
Author(s)
Anzai K, Sekine-Suzuki E, Ueno M, Okamura M, Yoshimi H, Dan S, Yaguchi SI, Enami J, Yamori T, Okayasu R.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Convergent synthesis of fluorescence-labeled probes of Annonaceous acetogenins and visualization of their cell distribution.2010
Author(s)
Kojima N, Morioka T, Urabe D, Yano M, Suga Y, Maezaki N, Ohashi-Kobayashi A, Fujimoto Y, Maeda M, Yamori T, Yoshimitsu T, Tanaka T.
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Journal Title
Bioorg Med Chem
Volume: 18(24)
Pages: 8630-8641
Peer Reviewed
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[Journal Article] The G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8)facilitates tumor development by serving as an extracellular pH sensor.2010
Author(s)
Ihara Y, Kihara Y, Hamano F, Yanagida K, Morishita Y, Kunita A, Yamori T, Fukayama M, Aburatani H, Shimizu T, Ishii S.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA.
Volume: 107(40)
Pages: 17309-17314
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation status of receptor tyrosine kinase downstream pathways in primary lung adenocarcinoma with reference of KRAS and EGFR mutations.2010
Author(s)
Hiramatsu M, Ninomiya H, Inamura K, Nomura K, Takeuchi K, Satoh Y, Okumura S, Nakagawa K, Yamori T, Matsuura M, Morikawa T, Ishikawa Y.
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 70(1)
Pages: 94-102
Peer Reviewed
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[Journal Article] Correlating phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor efficacy with signaling pathway status : in silico and biological evaluations.2010
Author(s)
Dan S, Okamura M, Seki M, Yamazaki K, Sugita H, Okui M, Mukai Y, Nishimura H, Asaka R, Nomura K, Ishikawa Y, Yamori T.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 70(12)
Pages: 4982-4994
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synthesis and preclinical evaluations of 2-(2-fluorophenyl)-6, 7-methylenedioxyquinolin-4-one monosodium phosphate(CHM-1-P-Na) as a potent antitumor agent.2010
Author(s)
Chou LC, Chen CT, Lee JC, Way TD, Huang CH, Huang SM, Teng CM, Yamori T, Wu TS, Sun CM, Chien DS, Qian K, Morris-Natschke SL, Lee KH, Huang LJ, Kuo SC.
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Journal Title
J Med Chem
Volume: 53(4)
Pages: 1616-1626
Peer Reviewed
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