2011 Fiscal Year Annual Research Report
Cancer Cell Informaticsによる革新的な分子標的薬の創薬研究
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22240092
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
矢守 隆夫 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター・分子薬理部, 部長 (60200854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
旦 慎吾 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター・分子薬理部, 主任研究員 (70332202)
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| Keywords | がん治療 / 分子標的薬 / 分子薬理学 / 情報システム |
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| Research Abstract |
我々は、39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics(CCI)を拡充して分子標的薬創薬へ応用することを目的とし、以下の研究成果を得た。
1)リファレンスとして、承認済み・臨床試験中の分子標的抗がん剤を中心に約40化合物に対するJFCR39増殖阻害スペクトル(フィンガープリント)を測定し、データベースに追加した。
2)JFCR39についてのオミクス情報として、アポトーシス関連分子、細胞接着関連分子、シグナル伝達分子などを中心に約80種類のタンパク質発現情報をウェスタンブロットによって調べ、データベースに追加した。
3)本研究では、蛋白質間相互作用の阻害剤としてArf1-GEF相互作用およびRac1-GEF相互作用の阻害剤を探索する。今年度は、既知のArf1-GEF阻害剤Brefeldin A(BEA)をリファレンスとして、BFAとは化学構造が全く異なる新規Arf1-GEF阻害剤AMF-26を見出した。本剤はCCIの予測どおり、がん細胞のArf1の活性化を阻害し、ゴルジ体を破壊し、小胞輸送および細胞増殖を阻害することが明らかになった。さらに注目すべき効果として、本剤はマウスゼノグラフトモデルにおいて、経口投与によりヒト乳がん(BSY-1)を完全に退縮させた。([雑誌論文ohashi et al.J.Biol.Chem.2012)一方、投薬による顕著なマウスの体重減少は認められなかった。以上の結果から、本剤はArf1活性化を阻害する有望な抗がん剤シード化合物であると期待される。
4)JFCR39のうち、ヌードマウス皮下に移植可能な24細胞株について、移植腫瘍片(ゼノグラフト)におけるin vivoタンパク質発現を効率的に測定するために、ホルマリン固定パラフィン包埋組織(FFPE)を用いて組織マイクロアレイを作成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics(CCI)を、概ね順調に拡充している。分子標的薬創薬へ応用として、当初の計画通り新規ARF1-GEF阻害剤をCCIにより見出し、本剤が予測どおりの活性を有することを証明した。さらに予定を前倒しして、本剤がマウスin vivo抗腫瘍性を示す有望な抗がん剤シード化合物であることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、39系のがん細胞株(JFCR39)に基づく化合物の標的予測システムCancer Cell Informatics(CCI)を拡充し、分子標的薬創薬へ応用することを目的として研究を遂行する。
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[Journal Article] AMF-26, a Novel Inhibitor of the Golgi System, Targeting ADP-ribosylation Factor 1 (Arf1) with Potential for Cancer Therapy2012
Author(s)
Ohashi Y, Iijima H, Yamaotsu N, Yamazaki K, Sato S, Okamura M, Sugimoto K, Dan S, Hirono S, Yamori T
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 287(6)
Pages: 3885-3897
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ZSTK474, a specific phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, induces G1 arrest of the cell cycle in vivo2012
Author(s)
Dan S, Okamura M, Mukai Y, Yoshimi H, Inoue Y, Hanyu A, Sakaue-Sawano A, Imamura T, Miyawaki A, Yamori T
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Journal Title
Eur J Cancer
Volume: 48(6)
Pages: 936-943
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibitory effects of ZSTK474, a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, on adjuvant-induced arthritis in rats2012
Author(s)
Haruta K, Mori S, Tamura N, Sasaki A, Nagamine M, Yaguchi SI, Kamachi F, Enami J, Kobayashi S, Yamori T, Takasaki Y
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Journal Title
Inflamm Res
Volume: (in press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effectiveness of combined treatment using X-rays and a phosphoinositide 3-kinase inhibitor, ZSTK474, on proliferation of HeLa cells in vitro and in vivo2011
Author(s)
Anzai K, Sekine-Suzuki E, Ueno M, Okamura M, Yoshimi H, Dan S, Yaguchi S, Enami J, Yamori T, Okayasu R
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 102(6)
Pages: 1176-1180
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Telomestatin Impairs Glioma Stem Cell Survival and Growth through the Disruption of Telomeric G-Quadruplex and Inhibition of the Proto-oncogene, c-Myb2011
Author(s)
Miyazaki T, Pan Y, Joshi K, Purohit D, Hu B, Demir H, Mazumder S, Okabe S, Yamori T, Viapiano M, Shin-Ya K, Seimiya H, Nakano I
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 18(5)
Pages: 1268-1280
DOI
Peer Reviewed
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