ユビキチンが司る新規NF-κB活性化機構の機能解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22249008
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 岩井 一宏 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60252459)
• Keywords: ユビキチン / アレルギー / 免疫異常 / NF-κB / 皮膚炎

Research Abstract

NF-κBは種々の刺激によって活性化される転写因子であり、炎症性サイトカインや、細胞接着因子、抗アポトーシスタンパク質群などの遺伝子の転写を亢進させることで、免疫応答、炎症、細胞接着の誘導、抗アポトーシス作用などの多彩な生理作用を発揮する。その活性調節異常がアレルギー、ガンを含め幾多の疾患に関与していることもあり、刺激依存的なNF-κB活性化機構は精力的に研究されてきたが、まだその詳細は明らかではない。申請者らは自らが世界に先駆けて新たに見出した直鎖状ポリユビキチン鎖がTNF-α依存的なNF-κB活性化に関与することを報告してきた。本研究では、申請者らが発見した直鎖状ポリユビキチン鎖によるNF-κB活性化の生理的機能の解析を進め、NF-κB活性調節機構の新たなパラダイムとしての確立を目指している。本年度は直鎖状ポリユビキチン鎖を選択的に生成するユビキチンリガーゼの構造について研究を進めた。これまで、直鎖状ポリユビキチン鎖を生成するLUBACユビキチンリガーゼはHOIL-ILとHOIPの2種のタンパク質によって構成されると考えられてきたが、新規構成タンパク質としてSHARPINを同定した。SHARPINは慢性皮膚炎や種々の免疫異常を呈する自然変異マウスであるcpdmマウスの責任遺伝子として同定されていた。そこで、SHARPINの欠損によってcpdmマウスの多彩な症状が生じる理由について検索し、SHARPINが欠損することでHOIL-IL、HOIPが不安定化するためにLUBAC量が減少すること、その結果としてNF-KB活性化が減弱することで、多彩な症状が発現していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis (2011)
  • Author(s): Ikeda, F., Deribe, Y. L., Skånland, S.S., Stieglitz, B., Grabbe, C., Franz-Wachtel, M., van Wijk, S.J.L., Goswami, P., Nagy, V., Terzic, J., Tokunaga, F., Androulidaki, A., Nakagawa, T., Pasparakis, M., Iwai, K., Sundberg, J.P., Rittinger, K., Schaefer, L., Macek, B. and Dikic, I
  • Journal Title: Nature Volume: 471 Pages: 637-641
• [Journal Article] Linear ubiquitin assembly complex negatively regulates RIG-I- and TRIM25-mediated type-1 interferon induction (2011)
  • Author(s): Inn, K.-S., Gack, M.U., Tokunaga, F., Shi, M., Wong, L.-Y., Iwai, K.,(責任著者), Jung, J.U.
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 41 Pages: 354-365
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • Author(s): Tokunaga, F., Nakagawa T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sataka, S.-I., Tanaka, K., Nakano, H., Iwai, K.
  • Journal Title: Nature Volume: 471 Pages: 633-636
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Linear polyubiquitination : a new regulator of NF-κB signaling (2010)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: FASEB Summer Research Conferences "Ubiquitin and Cellular Regulation"
  • Place of Presentation: Saxtons River, Vermont, USA(招待講演)
  • Year and Date: 20100613-20100618
• [Book] Conjugation and Deconjugation of Ubiquitin Family Modifiers (2010)
  • Author(s): Iwai K.
  • Total Pages: 272
  • Publisher: Groettrup, M.eds Landes Biosciences
• [Remarks]
  • URL: http://www.cellbio.med.osaka-u.ac.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規なユビキチンリガーゼおよびその利用 (2010)
  • Inventor(s): 岩井一宏
  • Industrial Property Rights Holder: 大阪大学
  • Industrial Property Number: 国際特許出願PCT/JP2010/063345
  • Filing Date: 2010-08-06
  • Overseas