2011 Fiscal Year Annual Research Report
ユビキチンが司る新規NF-kB活性化機構の機能解析
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22249008
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岩井 一宏 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60252459)
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| Keywords | ユビキチン / アレルギー / 免疫異常 / NF-κB / 皮膚炎 |
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| Research Abstract |
NF-κBは種々の刺激によって活性化される転写因子であり、炎症性サイトカインや、細胞接着因子、抗アポトーシスタンパク質群などの遺伝子の転写を亢進させることで、免疫応答、炎症、細胞接着の誘導、抗アポトーシス作用などの多彩な生理作用を発揮する。その活性調節異常がアレルギー、ガンを含め幾多の疾患に関与していることもあり、刺激依存的なNF-κB活性化機構は精力的に研究されてきたが、まだその詳細は明らかではない。研究代表者らは自らが世界に先駆けて新たに見出した直鎖状ポリユビキチン鎖がTNF-α依存的なNF-κB活性化に関与することを報告してきた。本研究では、研究代表者らが発見した直鎖状ポリユビキチン鎖によるNF-κB活性化の生理的機能の解析を進め、NF-κB活性調節機構の新たなパラダイムとしての確立を目指している。本年度は直鎖状ポリユビキチン鎖を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼはHOIL-IL、HOIP、SHARPINの3種のタンパク質から構成されており、HOIPが直鎖状ポリユビキチン鎖生成の活性中心である。そこで、HOIPの直鎖状ポリユビキチン鎖生成能をB細胞特異的に欠失したマウスを作製したところ、コンベンショナルなB細胞であるB2細胞の分化は正常であったが、抗原刺激に応じて抗体産生細胞に分化しなかった。また腹腔で増殖することが知られているB1細胞の分化障害も認められた。同成果は現在投稿中である。
また、LUBACによるNF-κB活性化機構の構造生物学的解析を進め、HOIL-1LのNZFドメインの直鎖状ポリユビキチン鎖結合がNF-KB活性化に必須であること、LUBAC形成に必須である、HOIL-1LのUBLドメインとHOIPのUBAドメインの結合様式を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載した研究項目のうちa.HOIP KOマスの、b.直鎖状ポリユビキチン鎖の皮膚炎症状への関与の解析は順調に進展中である。
c.直鎖状ポリユビキチン鎖のB細胞機能への関与の解析は論文投稿中であり、d.SHARPINコンディショナルKO(CKO)マウスの作製はCKOマウスの作出に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画はほぼ順調に推移している。研究代表者は平成24年度に京都大学大学院医学研究科に異動するが、本研究課題の期間中は大阪大学医学部動物実験施設が使用可能なので、遅滞なく研究が推進できることが期待される。
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[Journal Article] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells2012
Author(s)
Tomonaga, M., Hashimoto, N., Tokunaga, F., Onishi, M., Myoui, A., Yoshikawa, H., Iwai, K.
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Journal Title
Int.J.Oncol.
Volume: 40(2)
Pages: 409-417
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Specific Recognition of Linear Ubiquitin Chains by the HOIL-1L NZF domain2011
Author(s)
Sato, Y., Fujita, H., Yoshikawa, A., Yamashita, M., Yamagata, A., Kaiser, S.E., Iwai, K., Fukai, S.
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Journal Title
Proc.Natl.Acad.Sci.USA
Volume: 108(51)
Pages: 20520-20525
DOI
Peer Reviewed
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