ストレスに対するホメオサーベイランスのダイナミクスと疾患制御

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22249025
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745) ; 河野 公俊 産業医科大学, 医学部, 教授 (00153479) ; 戸倉 新樹 産業医科大学, 医学部, 教授 (00172156) ; 中村 利孝 産業医科大学, 医学部, 教授 (50082235)
• Keywords: ストレス / ホメオサーベイランス / 酸化ストレス / 生存脳 / 神経伝達物質 / 免疫伝達物質 / 免疫系 / 代謝系

Research Abstract

生体は多様なストレスを受容し、生存に不可欠な種々の反応を非意識下に視床下部を中心とした「生存脳の指令センター」を介して、ストレスに対抗する生体の危機管理(ホメオサーベイランス)を行っている。その際、自律神経系や神経内分泌系を出力系とし、免疫、代謝系などの全身組織を総動員していると考えられるが、その伝達の仕組みは不詳である。本研究では、(1)ストレスをセンシングして「生存脳の指令センター」へインプットし、自律神経系や神経内分泌系などの出力系へ伝達するメカニズム、(2)「生存脳」から免疫系や代謝系へシグナルをアウトプットし、骨格、免疫系を含む全身組織を総動員するメカニズムの解明を目的とした。平成22年度には、酸化ストレスの感受性に、シグナル伝達の鍵をにぎる転写因子ATF4、Nrf2、NZF1による転写レベルでの遺伝子発現制御の分子機序を明らかにし、インプットへの関与を示した。また、バゾプレッシン-eGFPトランスジェニックラットを用いてバゾプレッシンが後根神経節細胞で産生されていること、バゾプレッシンV1a受容体を介して痛覚等の感覚受容および脊髄への伝達に関与していることが示唆された。一方、アウトプットについては、神経伝達物質であるドパミンが、樹状細胞とナイーブT細胞の相互作用の際に免疫伝達物質として機能し、ヒトTh17細胞の初期分化に重要な役割を担うことを明らかにした。また、力学的ストレスの増減により、骨芽細胞や血管内皮細胞が連動して増減すること、VEGF-AやTie-2などの血管関連因子の発現の局在が変化していることが明らかとなった。以上、身体的ストレスの入力系、自律神経系や神経内分泌系などの出力系、免疫系や代謝系などの応答系に至るまで、ストレスセンシングからホメオサーベイランスへ至るまで全身的制御システムを各々の系で関連付ける結果が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Hypothalamic vasopressin response to stress and various physiological stimuli : Visualization in transgenic animal models. (2011)
  • Author(s): Ueta, Y, et al.
  • Journal Title: Hormones and Behavior Volume: 59 Pages: 221-226
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional regulation of activating transcription factor 4 under oxid ative stress in retinal pigment epithelial ARPE-19/HPV-16 cells (2011)
  • Author(s): Miyamoto, N., Izumi, H., Bin, H., Miyamoto, R., Kondo, H., Tawara, A., Sasaguri, Y., Kohno, K.
  • Journal Title: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. Volume: 52 Pages: 1226-1234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quercetin induces the expression of peroxiredoxins 3 and 5 via the Nrf2/NRF1 transcription pathway. (2011)
  • Author(s): Miyamoto, N., Izumi, H., Miyamoto, R., Kondo, H., Tawara, A., Sasaguri, Y., Kohno.K.
  • Journal Title: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. Volume: 52 Pages: 1055-1063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diurnal changes of arginine vasopressin-enhanced green fluorescent protein fusion transgene expression in the rat suprachiasmatic nucleus. (2010)
  • Author(s): Maruyama, T, et al.
  • Journal Title: Peptides Volume: 31(11) Pages: 2089-2093
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of the arginine vasopressin-enhanced green fluorescent protein fusion transgene in the rat locus soerules (2010)
  • Author(s): Todoroki, M, et al.
  • Journal Title: Stress Volume: 13(4) Pages: 281-291
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Centrally administered relaxin-3 induces Fos expression in the osmosensitive areas in rat brain and facilitates water intake. (2010)
  • Author(s): Otsubo, H, et al.
  • Journal Title: Peptides Volume: 31(6) Pages: 1124-1130
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathophysiological roles of galanin-like peptide in the hypothalamus and posterior pituitary gland. (2010)
  • Author(s): Suzuki, H, et al.
  • Journal Title: Pathophysiology Volume: 17(2)(Review) Pages: 135-140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Centrally administered ghrelin potently inhibits water intake induced by angiotensin II and hypovolemia in rats. (2010)
  • Author(s): Hashimoto, H, et al.
  • Journal Title: The Journal of Physiological Sciences Volume: 60(1) Pages: 19-25
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Y-box binding protein-1 is a novel molecular target fortumor vessels. (2010)
  • Author(s): Takahashi, M., Shimajiri, S., Izumi, H., Hirano, G., Kashiwagi, E., Yasuniwa, Y., Ying, W., Han, B., Akiyama, M., Nishizawa, S, Sasaguri, Y., Kohno, K.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 101 Pages: 1367-1373
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of ZNF 143 in tumor growth through ranscriptionalregulation of DNA replication and cell-cycle-associated genes (2010)
  • Author(s): Izumi, H., Wakasugi, T., Shimajiri, S., Tanimoto, A., Sasaguri, Y., Kashiwagi, E., Yasuniwa, Y., Akiyama, M., Han, B., Wu, Y., Uchiumi, T., Arao, T., Nishio, K., Yamazaki, R., Kohno.K.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 101 Pages: 2538-2545
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circadian disruption accelerates tumor growth and angio/stro-magenesis through a Wnt signaling pathway. (2010)
  • Author(s): Yasuniwa, Y., Izumi, H., Wang, K-Y., Shimajiri, S., Sasaguri, Y., Kawai, K., Kasai, H., Shimada, T., Miyake, K., Kashiwagi, E., Hirano, G., Kidani, A., Akiyama, M., Han, B., Wu, Y., Ieiri, I., Higuchi, S., Kohno, K.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 5 Pages: 1-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shorter unipedal standing time and lower bone mineral density in women with distal radius fractures. (2010)
  • Author(s): Sakai A, Nakamura T, et al.
  • Journal Title: Osteoporos Int Volume: 21 Pages: 733-739
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of vitamin A delays bone healing process in association with reduced BMP2 expression after drill-hole injury in mice. (2010)
  • Author(s): Tanaka K, Nakamura T, et al.
  • Journal Title: Bone Volume: 47 Pages: 1006-1012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unipedal standing exercise and hip bone mineral density in postmenopausal women : arandomized controlled trial. (2010)
  • Author(s): Sakai A, Nakamura T, et al.
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: 28 Pages: 42-48
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lin H-S.Histone deacetylase inhibitors MS-275 and SAHA induced growth arrest and suppressed lipolysaccharide-stimulated NF-κB p65 nuclear accumulation in human rheumatoid arthritis synovial fibroblastic Ell cells. (2010)
  • Author(s): Choo Q-Y, Ho PC, Tanaka Y
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 49 Pages: 1447-1460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patienis with rheumatoid arthritis, RRR (remission induction by remicade in RA) study. (2010)
  • Author(s): Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, Saito K, Nawata M, Kameda H, Nojima T, Miyasaka N, Koike T.
  • Journal Title: Ann Rheum Dis Volume: 69 Pages: 1286-1291
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A calcineurin inhibitor, tacrolimus overcomes treatment-unresponsiveness mediated by P-glycoprotein on lymphocytes in refractory rheumatoid arthritis. (2010)
  • Author(s): Suzuki K, Saito K, Tsujimura S, Nakayamada S, Yamaoka K, Sawamukai N, Iwata S, Nawata M, Tanaka Y.
  • Journal Title: J Rheumatol Volume: 37 Pages: 512-520
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mast cell-derived tryptase inhibits apoptosis of human rheumatoid synovial fibroblasts via rho-mediated signaling. (2010)
  • Author(s): Sawamukai N, Yukawa s, Saito K, Nakayamada S, Kambayashi T, Tanaka Y.
  • Journal Title: Arthritis Rheum Volume: 62 Pages: 952-959
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] V2 receptor-mediated autocrine role of somato-dendritic release of arginine vasopressin in volume regulation of rat supraoptic vasopressin neurons under hypoosmotic conditions.
  • Author(s): Sato, K, et al.
  • Journal Title: Science Signaling Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine induces IL-6-dependent IL-17 production via D1-like receptoron CD4 nalve T-cells and a D1-like receptor antagonist SCH-23390 inhibits cartilage destruction in a human rheumatoid arthritis/SCID mouse chimera model.
  • Author(s): Nakano K, Yamaoka K, Hanami K, Saito K, Sasaguri Y, Yanagihara N, Tanaka S, Katsuki I, Matsushita S, Tanaka Y.
  • Journal Title: J Immunol Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human mesenchymal stem cells inhibit osteoclastogenesis through osteop rotegerin production.
  • Author(s): Oshita K, Yamaoka K, Udagawa N, Fukuyo S, Sonomoto K, Maeshima K, Kurihara R, Nakano K, Saito K, Okada Y, Chiba K, Tanaka Y.
  • Journal Title: Arthritis Rheum Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypic changes of lymphocytes in patients with systemic lupus eryth ematosus who are in longterm remission after B cell depletion therapy with rtuximab.
  • Author(s): Iwata S, Saito K, Tokunaga M, Yamaoka K, Nawata M, Yukawa S, Hanami K, Fukuyo S, Miyagawa I, Kubo S, Tanaka Y.
  • Journal Title: J Rheumatol Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Diurnal changes of arginine vasopressin-enhanced green fluorescent protein fusion transgene expression in the rat suprachiasmatic nucleus (2010)
  • Author(s): Maruyama, T, et al
  • Organizer: 5th International Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan (Kyoto International Conference Center)
  • Year and Date: 20101204-20101209
• [Presentation] 転写因子ZNF143によるDNA複製および細胞周期関連因子の発現制御と腫瘍増殖 (2010)
  • Author(s): 秋山正樹・和泉弘人・柏木英志・安庭義浩・韓斌・呉瑛・内海健・荒尾徳三・西尾和人・河野公俊
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪(大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル大阪)
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] YB-1は新しい腫瘍血管分子標的である (2010)
  • Author(s): 呉瑛・高橋麻由・和泉弘人・平野元・柏木英志・安庭義浩・韓斌・秋山正樹・笹栗靖之・河野公俊
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪(大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル大阪)
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] Wnt10Aはサーカディアンリズムに関連した新規腫瘍血管・間質新生因子である (2010)
  • Author(s): 安庭義浩・和泉弘人・笹栗靖之・河井一明・葛西宏・島田隆・三宅弘一・柏木英志・木谷昭彦・秋山正樹・韓斌・呉瑛・河野公俊
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪(大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル大阪)
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] 侵害刺激はトランスジェニックラットの脊髄および視床下部にc-fos-mRFP遺伝子の発現を引き起こす (2010)
  • Author(s): 石倉透, et al
  • Organizer: Neuro 2010
  • Place of Presentation: 神戸(神戸コンベンションセンター)
  • Year and Date: 20100902-20100904
• [Presentation] Regulation of stress responses by peptides : New transgenic animal models (2010)
  • Author(s): Ueta, Y.
  • Organizer: The 7th International Congress of Neuroendocrinology symposium
  • Place of Presentation: Rouen, France(Law Faculty)
  • Year and Date: 20100711-20100715
• [Presentation] The relationship between olfaction and stress responses in the rat brain (2010)
  • Author(s): Shibata, M, et al
  • Organizer: The 7th International Congress of Neuroendocrinology
  • Place of Presentation: Rouen, France (Law Faculty)
  • Year and Date: 20100711-20100715
• [Presentation] 転写因子ZNF143によるDNA複製および細胞周期関連因子の発現制御と腫瘍増殖 (2010)
  • Author(s): 和泉弘人・柏木英志・安庭義浩・秋山正樹・Han, B.・Wu, Y.・内海健・荒尾徳三・西尾和人・河野公俊
  • Organizer: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京(タワーホール船堀)
  • Year and Date: 20100706-20100708
• [Presentation] YB-1は新しい腫瘍血管分子標的である (2010)
  • Author(s): Wu, Y.・柏木英志・安庭義浩・秋山正樹, Han, B.・河野公俊
  • Organizer: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京(タワーホール船堀)
  • Year and Date: 20100706-20100708
• [Presentation] 概日リズムの乱れは腫瘍増殖・血管新生・間質新生を引き起こす (2010)
  • Author(s): 安庭義浩・和泉弘人・柏木英志・平野元・木谷昭彦, Han, B.・Wu, Y.・河野公俊
  • Organizer: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京(タワーホール船堀)
  • Year and Date: 20100706-20100708
• [Presentation] 急性および慢性炎症時のラット下垂体後葉におけるgalanin-like peptide遺伝子の発現誘導:炎症性サイトカインの関与 (2010)
  • Author(s): 藤原広明, et al
  • Organizer: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州(北九州国際会議場)
  • Year and Date: 20100625-20100626
• [Presentation] 関節炎モデルラットおよび担癌ラットにおける視床下部摂食関連ペプチド遺伝子発現についての検討 (2010)
  • Author(s): 鈴木仁士, et al
  • Organizer: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州(北九州国際会議場)
  • Year and Date: 20100625-20100626
• [Presentation] 食思不振-悪液質動物モデルにおける視床下部神経ペプチドの反応 (2010)
  • Author(s): 上田陽一
  • Organizer: 第87回日本生理学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 盛岡(盛岡市民文化ホール)
  • Year and Date: 20100519-20100521
• [Presentation] Transcriptional regulation of activating transcription factor 4(ATF4) under oxidative stress in retinal pigment epithelial ARPE-19 cells (2010)
  • Author(s): Miyamoto, N.Izumi, H.Miyamoto, R.Bin, H.Kondo, H.Tawara, A.Sasaguri, Y.Kohno, K
  • Organizer: ARVO2010
  • Place of Presentation: Florida (Greater Fort Lauderdale/Broward County Convention Center)
  • Year and Date: 20100502-20100506
• [Presentation] ATF4は網膜色素上皮細胞において、酸化ストレス下でNrf2による転写制御を受ける (2010)
  • Author(s): 宮本直哉・和泉弘人・宮本理恵・河野公俊・田原昭彦
  • Organizer: 第114回日本眼科学会
  • Place of Presentation: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • Year and Date: 20100415-20100418
• [Presentation] 酸化ストレスと疾病 (2010)
  • Author(s): 河野公俊
  • Organizer: 第21回日本緑内障学会
  • Place of Presentation: 福岡(アクロス福岡)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 非荷重環境下でのTie-2受体の発現と局在の変化 (2010)
  • Author(s): 森寺邦晃、中村利孝, ほか
  • Organizer: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京(京王プラザホテル)
  • Year and Date: 2010-07-23