2011 Fiscal Year Annual Research Report
筋萎縮性側索硬化症の運動ニューロン死:リボゾームRNA遺伝子転写とTDP-43
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22300117
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
小柳 清光 信州大学, 医学部, 教授 (00134958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水谷 俊雄 公益財団法人東京都医学総合研究所, 研究員 (40124416)
山崎 峰雄 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10277577)
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| Keywords | ALS / RNA / ストレス顆粒 / TDP-43 / FUS / リボゾームRNA遺伝子転写活性 |
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| Research Abstract |
グアム島のALSにおけるリン酸化TDP-43封入体出現の局在と頻度が、日本人孤発性ALSのそれらと殆ど一致することを見出した。これは即ち、過去に「グアム島のALSは特異なALSであり、世界各地の孤発性ALSとは異なる疾患である」と言われた事柄を否定する所見の一つであり、「グアム島に孤発性ALSが世界頻度の100倍も多発した」事を示唆する所見である。なぜグアム島に孤発性ALSが多発したか、その原因追及が世界各地の孤発性ALSの解決に直結している事を指摘した。
孤発性ALSの脊髄運動ニューロンで既に見出した、リボゾームRNA遺伝子転写活性の減少であるが、家族性ALSモデルであるSOD1遺伝子H46R変異ラットにおいては、リボゾームRNA遺伝子転写活性の減少が無い、ことを見出した。これは即ち、孤発性ALSと、SOD1遺伝子変異による家族性ALSとは、異なるメカニズムによって運動ニューロンが変性脱落することを示唆している。
ALSの脊髄運動ニューロンで、ALS特異的に認められるブニナ小体(主たる構成成分はcystatin C)に、蛋白の折りたたみに関与する分子シャペロン(KDEL)が共局在している事を見い出した。KDELがcystatin Cの凝集、すなわちブニナ小体形成のシード(核)になっている可能性を指摘した。
ALSと共にグアム島で多発したパーキンソン認知症では、側頭葉アンモン角では強い神経細胞脱落が見られるが、それは、神経細胞内TDP-43封入体の出現とは相関せず、神経細胞の核からのTDP-43消失と相関していること、即ちTDP-43封入体そのものは細胞障害性では無い事、核からのTDP-43の消失が細胞の生存に深く関与している事を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヌクレオリンのin situ hybridization、リアルタイムPCRの検索が遅れているが、グアム島のALSにおけるリン酸化TDP-43封入体出現の局在と頻度の特徴、SOD1遺伝子H46R変異ラットにおいてはリボゾームRNA遺伝子転写活性の減少が無いこと、ブニナ小体での分子シャペロン(KDEL)の共局在、パーキンソン認知症の側頭葉アンモン角での神経細胞脱落が核からのTDP-43消失と相関していること、などを解明し目的達成のための所見を得た。研究計画は概ね順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヌクレオリンのin situ hybridization、リアルタイムPCRの検索の遅れは、剖検材料の死後変化による遺伝子断裂の可能性が考えられるため、なるべく死後経過時間の短い症例を得て検索を完遂し、計画の全てのデータをそろえて解析を加え、ALS発症の鍵に迫りたい。
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[Journal Article] A case of dural arteriovenous fistvlas at the craniocervical junction presenting with occipital/neck pain associated with sleep2012
Author(s)
Suda, S., Katsura, K., Okubo, S., Abe, A., Kanamaru, T., Ueda, M., Mishina, M., Yamazaki, M., Katayama, Y.
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 51
Pages: 925-928
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Supranuclear ophthalmoparesis and vacuolar degeneration of the cerebral white matter in amyotrophic lateral sclerosis2012
Author(s)
Takeda, T., Uchihara, T., Mochizuki, Y., Ishihara, A., Nakamura, A., Sasaki, S., Uchiyama, S., Iwata, M., Mizutani, T.
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Journal Title
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Volume: 13
Pages: 74-83
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Survival motor neuron (SMN)protein in the spinal anterior horn cells of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis2011
Author(s)
Piao, Y., Hashimoto, T., Takahama, S., Kakita, A., Komori, T., Morita,T., Takahashi, H., Mizutani, T., Oyanagi, K.
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Journal Title
Brain Research
Volume: 1327
Pages: 152-159
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nasu-Hakola disease with a splicing mutation of TREM2 in a Japanese family2011
Author(s)
Numasawa, Y., Yamaura, C., Ishihara, S., Shintani, S., Yamazaki, M., Tabunoki, H., Satoh, JI.
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Journal Title
European Journal of Neurology
Volume: 18
Pages: 1179-1183
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Distinct clinicopathological features in two large families with familial amyotrophic lateral sclerosis having L106V mutation in the copper/zinc superoxide dismutase (SOD1) gene2011
Author(s)
Hineno, A., Nakamura, A., Shimojima, Y., Yoshida, K., Oyanagai, K., Ikeda, S.
Organizer
第2回アジア神経病理学会
Place of Presentation
北京
Year and Date
2011-11-05
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