2011 Fiscal Year Annual Research Report
脳領域依存的なアミロイドベータ蛋白質蓄積の分子機構解明
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22300118
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
柳澤 勝彦 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 研究所, 副所長 (10230260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 晃一 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(共通施設), 岡崎統合バイオサエンスセンター, 教授 (20211849)
村山 繁雄 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 老年病理学研究チーム・神経病理学(ブレインバンク), 部長 (50183653)
松原 輝彦 慶応義塾大学, 理工学部, 講師 (10325251)
山本 直樹 立命館大学, 薬学部, 助教 (90393157)
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| Keywords | 蛋白質 / 認知症 / 糖鎖 / アルツハイマー病 / アミロイドベータ蛋白質 / 老人斑 / 質量分析 / NMR |
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| Research Abstract |
研究成果:アミロイドβ蛋白質(Aβ)の脳内における重合機構を明らかにすることを目的に、アミロイド形成の脳領域特異性に着目し、神経細胞膜依存的Aβ重合に焦点をあて、AD症例を含む高齢者剖検脳より調整した神経細胞膜試料を対象に解析を行っている。平成23年度においては、大脳皮質より分離した神経突起末端膜からラフト様のマイクロドメインを精製する手法を確立し、質量分析による脂質解析を開始した。また神経細胞膜上におけるAβの構造変化をNMRで解析するべく、GM1の含有量およびバイセルサイズの最適化を行うとともに、NNR計測の溶液条件の最適化を進めた。これにより、GM1含有バイセルが顕著にAβ凝集を誘起する条件を見出した。またバイセル上におけるAβの結合様式を原子レベルで解明するためのNMR緩和解析実験の条件を確立した。さらに、神経細胞膜上におけるAβ重合のAFMによる解析の準備として、シナプトゾームの脂質の各成分の種類を比率を定量化した結果に基づき、GM1、スフィンゴミエリン、コレステロール、リン脂質を含むモデル膜を構築した。このモデル膜に対するGM1クラスター結合性ペプチドの相互作用の解析を行った。一方、重合のAβの神経毒性発現機構の解明を目指して、GM1共存下で神経毒性を有するAβ42及びAβ40溶液の安定的な調製法を確立した。現在、Aβ溶液中の神経毒性体の特性及び検出方法について検討中である。
意義及び重要性:Aβの脳内における重合開始の分子機構について、神経細胞膜の脂質構成の解析から物理化学的解析にまで踏み込んで解明を試みる研究はこれまでになされておらず、その意義は極めて大きいといえる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の中核となるヒト脳神経細胞膜脂質組成に関する質量分析については、ほぼ計画通り進行し、そのアミロイドβ蛋白質(Aβ)重合誘導性に関する原子間顕微鏡を用いた検討の準備に移行しつつある。以上より、おおむね当初の計画通りに進展していると判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究期間中に本研究課題の脳領域異存的なアミロイドβ蛋白質(Aβ)の重合及び蓄積への神経細胞膜脂質組成の影響について、当初計画に従って進める。一方、平成23年度の研究で得られた神経細胞膜構成脂質依存的な非アミロイド性Aβ重合について、神経生物学的視点から、鋭意研究を進める。研究課題の推進に特に支障となる問題はない。
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Research Products
(49 results)
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[Journal Article] Multicentre multiobserver study of diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery MRI for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt Jakob disease2012
Author(s)
Fujita K, Harada M, Sasaki M, Yuasa T, Sakai K, Hamaguchi T, Sanjo N, Shiga Y, Satoh K, Atarashi R, Shirabe S, Nagata K, Maeda T, Murayama S, Izumi Y, Kaji R, Yamada M, Mizusawa H
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Journal Title
BMJ Open Journal
Volume: 2
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Altered γ-secretase activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease2012
Author(s)
Kakuda N, Shoji M, Arai H, Furukawa K, Ikeuchi T, Akazawa K, Takami M, Hatsta H, Murayama S, Hashimoto Y, Miyajima M, Arai H, Nagashima Y, Yamaguchi H, Kuwano R, Nagaike K, Ihara Y, the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine
Volume: 4
Pages: 344-352
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression and presence of BDNF-immunoreactive granules in the spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) cerebellum2012
Author(s)
Takahashi M, Ishikawa K, Sato N, Obayashi M, Niimi Y, Ishiguro T, Yamada M, Toyoshima M, Takahashi H, Kato T, Takao M, Murayama S, Mori O, Eishi Y, Mizusawa H
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Journal Title
Neuropathology
Volume: (in press)(未定)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comprehensive mutational analysis of LRRK2 reveals variants supporting association with autosomal dominant Parkinson's disease2011
Author(s)
Seki N, Takahashi Y, Tomiyama H, Rogaeva E, Murayama S, Mizuno Y, Hattori N, Marras C, Lang AE, St George-Hyslop P, Goto J, Tsuji S
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Journal Title
J.Human Gen.
Volume: 56
Pages: 671-675
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] SOD1 (Copper/Zinc Superoxide Dismutase) deficiency drives amylold ss protein oligomerization and memory loss in mouse model of Alzheimer's disease2011
Author(s)
Murakami K, Murata N, Noda Y, Tahara S, Kaneko T, Kinoshita N, Hatsuta H, Murayama S, Barnham K.J, Irie K, Shirasawa T, Shimizu T
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 286
Pages: 44557-44568
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Dissociation of Ass from Lipoprotein in Cerebrospinal Fluid from Alzheimer's Disease accelerates Ass42 assembly2011
Author(s)
Takamura A, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Morishima-Kawashima M, Saito Y, Murayama S, Ihara Y, Abe K, Shoji M, Michikawa M, Matsubara E
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Journal Title
J Neuroscie Res
Volume: 89
Pages: 815-821
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Japanese Consortium for Research in motor Neuron Disease and Frontotemporal Dementia2011
Author(s)
Murayama S, Saito Y, Takao M, Hatsuta H, Shimizu J, Kihira T, Kokubo Y, Akiyama H, Suzuki, Hasegawa M
Organizer
87^<th> Annual Meeting of the American Association of Neuropathologists
Place of Presentation
Seattle, Washington
Year and Date
20110623-20110626
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[Presentation] Presence of Somatic Dendrites and Reduction of Apical Dendrites of Purkinje Cells in Spinocerebellar Ataxia Type 312011
Author(s)
Takao M, Ghetti B, Mihara T, Ishikawa K, Tokumaru A, Funabe S, Kimura H, Mihara B, Fujita M, Suzuki K, Murayama S
Organizer
87^<th> Annual Meeting of the American Association of Neuropathologists
Place of Presentation
Seattle, Washington
Year and Date
20110623-20110626
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