• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2011 Fiscal Year Annual Research Report

脳領域依存的なアミロイドベータ蛋白質蓄積の分子機構解明

Research Project

Project/Area Number 22300118
Research InstitutionNational Center for Geriatrics and Gerontology

Principal Investigator

柳澤 勝彦  独立行政法人国立長寿医療研究センター, 研究所, 副所長 (10230260)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 加藤 晃一  大学共同利用機関法人自然科学研究機構(共通施設), 岡崎統合バイオサエンスセンター, 教授 (20211849)
村山 繁雄  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 老年病理学研究チーム・神経病理学(ブレインバンク), 部長 (50183653)
松原 輝彦  慶応義塾大学, 理工学部, 講師 (10325251)
山本 直樹  立命館大学, 薬学部, 助教 (90393157)
Keywords蛋白質 / 認知症 / 糖鎖 / アルツハイマー病 / アミロイドベータ蛋白質 / 老人斑 / 質量分析 / NMR
Research Abstract

研究成果:アミロイドβ蛋白質(Aβ)の脳内における重合機構を明らかにすることを目的に、アミロイド形成の脳領域特異性に着目し、神経細胞膜依存的Aβ重合に焦点をあて、AD症例を含む高齢者剖検脳より調整した神経細胞膜試料を対象に解析を行っている。平成23年度においては、大脳皮質より分離した神経突起末端膜からラフト様のマイクロドメインを精製する手法を確立し、質量分析による脂質解析を開始した。また神経細胞膜上におけるAβの構造変化をNMRで解析するべく、GM1の含有量およびバイセルサイズの最適化を行うとともに、NNR計測の溶液条件の最適化を進めた。これにより、GM1含有バイセルが顕著にAβ凝集を誘起する条件を見出した。またバイセル上におけるAβの結合様式を原子レベルで解明するためのNMR緩和解析実験の条件を確立した。さらに、神経細胞膜上におけるAβ重合のAFMによる解析の準備として、シナプトゾームの脂質の各成分の種類を比率を定量化した結果に基づき、GM1、スフィンゴミエリン、コレステロール、リン脂質を含むモデル膜を構築した。このモデル膜に対するGM1クラスター結合性ペプチドの相互作用の解析を行った。一方、重合のAβの神経毒性発現機構の解明を目指して、GM1共存下で神経毒性を有するAβ42及びAβ40溶液の安定的な調製法を確立した。現在、Aβ溶液中の神経毒性体の特性及び検出方法について検討中である。
意義及び重要性:Aβの脳内における重合開始の分子機構について、神経細胞膜の脂質構成の解析から物理化学的解析にまで踏み込んで解明を試みる研究はこれまでになされておらず、その意義は極めて大きいといえる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題の中核となるヒト脳神経細胞膜脂質組成に関する質量分析については、ほぼ計画通り進行し、そのアミロイドβ蛋白質(Aβ)重合誘導性に関する原子間顕微鏡を用いた検討の準備に移行しつつある。以上より、おおむね当初の計画通りに進展していると判断される。

Strategy for Future Research Activity

研究期間中に本研究課題の脳領域異存的なアミロイドβ蛋白質(Aβ)の重合及び蓄積への神経細胞膜脂質組成の影響について、当初計画に従って進める。一方、平成23年度の研究で得られた神経細胞膜構成脂質依存的な非アミロイド性Aβ重合について、神経生物学的視点から、鋭意研究を進める。研究課題の推進に特に支障となる問題はない。

  • Research Products

    (49 results)

All 2012 2011

All Journal Article (18 results) (of which Peer Reviewed: 17 results) Presentation (30 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Lysosomal dysfunction in a mouse model of Sandhoff disease leads to accumulation of ganglioside-bound amyloid-ss peptide2012

    • Author(s)
      Keilani S., et al.(Yanagisawa K)
    • Journal Title

      J Neurosci.

      Volume: 32 Pages: 5223-5236

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.4860-11.2012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] アミロイド蓄積開始機構の解明と治療薬開発への展開2012

    • Author(s)
      柳澤勝彦、松崎勝巳、加藤晃一
    • Journal Title

      最新医学

      Volume: 67(第48回ベルツ賞受賞論文) Pages: 138-158

  • [Journal Article] Multicentre multiobserver study of diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery MRI for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt Jakob disease2012

    • Author(s)
      Fujita K, Harada M, Sasaki M, Yuasa T, Sakai K, Hamaguchi T, Sanjo N, Shiga Y, Satoh K, Atarashi R, Shirabe S, Nagata K, Maeda T, Murayama S, Izumi Y, Kaji R, Yamada M, Mizusawa H
    • Journal Title

      BMJ Open Journal

      Volume: 2

    • DOI

      10.1136/bmjopen-2011-000649

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Altered γ-secretase activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease2012

    • Author(s)
      Kakuda N, Shoji M, Arai H, Furukawa K, Ikeuchi T, Akazawa K, Takami M, Hatsta H, Murayama S, Hashimoto Y, Miyajima M, Arai H, Nagashima Y, Yamaguchi H, Kuwano R, Nagaike K, Ihara Y, the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
    • Journal Title

      EMBO Molecular Medicine

      Volume: 4 Pages: 344-352

    • DOI

      10.1002/emmm.201200214

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression and presence of BDNF-immunoreactive granules in the spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) cerebellum2012

    • Author(s)
      Takahashi M, Ishikawa K, Sato N, Obayashi M, Niimi Y, Ishiguro T, Yamada M, Toyoshima M, Takahashi H, Kato T, Takao M, Murayama S, Mori O, Eishi Y, Mizusawa H
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: (in press)(未定)

    • DOI

      10.1111/j.1440-1789.2012.01302.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Brain insulin resistance accelerates Ass fibrillogenesis by inducing GM1 ganglioside clustering in the presynaptic membranes2012

    • Author(s)
      Yamamoto N, Matsubara T, Sobue K., et al
    • Journal Title

      J.Neurochem.

      Volume: 121 Pages: 619-628

    • DOI

      10.1111/j.1471-4159.2012.07668.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathological significance of ganglioside clusters in Alzheimer's disease.2011

    • Author(s)
      Yanagisawa K.
    • Journal Title

      J Neurochem.

      Volume: 116 Pages: 806-812

    • DOI

      DOI:10.1111/j.1471-4159.2010.07006.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spectroscopic characterization of intermolecular interaction of amyloid ss promoted on GM1 micelles2011

    • Author(s)
      Yagi-Utsumi M., et al.(Yanagisawa K, Kato K)
    • Journal Title

      Int J Alzheimers Dis

      Volume: 2011 Pages: Article ID925073

    • DOI

      10.4061/2011/925073

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Extracellular and intraneuronal HMW-Ass represent a molecular basis of memory loss in Alzheimer's disease model mouse2011

    • Author(s)
      Takamura A., et al.(Yanagisawa K)
    • Journal Title

      Molecular Neurodegeneration

      Volume: 6 Pages: 20

    • DOI

      10.1186/1750-1326-6-20

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ass behavior on neuronal membranes : aggregation and toxicities2011

    • Author(s)
      Yanagisawa K.
    • Journal Title

      International Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: (Editorial) Pages: Article ID286536

    • DOI

      10.4061/2011/286536

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structviral and molecular basis of carbohydrate-protein interaction systems as potential therapeutic targets2011

    • Author(s)
      Yukiko Kamiya, Maho Yagi-Utsumi, Hirokazu Yagi, Koichi Kato
    • Journal Title

      Current Pharmaceutical Design

      Volume: 17 Pages: 1672-1684

    • DOI

      10.2174/138161211796355074

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cardiac (1)(2)(3)I-meta-iodobenzylguanidine scintigraphy and lewy body pathology in a patient with amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia complex of Kii, Japan2011

    • Author(s)
      Kokubo Y, Morimoto S, Shindo A, Hirokawa Y, Shiraishi T, Saito Y, Murayama S, Kuzuhara S
    • Journal Title

      Mov Disord

      Volume: 26 Pages: 2300-2301

    • DOI

      10.1002/mds.23850

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Comprehensive mutational analysis of LRRK2 reveals variants supporting association with autosomal dominant Parkinson's disease2011

    • Author(s)
      Seki N, Takahashi Y, Tomiyama H, Rogaeva E, Murayama S, Mizuno Y, Hattori N, Marras C, Lang AE, St George-Hyslop P, Goto J, Tsuji S
    • Journal Title

      J.Human Gen.

      Volume: 56 Pages: 671-675

    • DOI

      10.1038/jhg.2011.79

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SOD1 (Copper/Zinc Superoxide Dismutase) deficiency drives amylold ss protein oligomerization and memory loss in mouse model of Alzheimer's disease2011

    • Author(s)
      Murakami K, Murata N, Noda Y, Tahara S, Kaneko T, Kinoshita N, Hatsuta H, Murayama S, Barnham K.J, Irie K, Shirasawa T, Shimizu T
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 286 Pages: 44557-44568

    • DOI

      10.1074/jbc.M111.279208

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Dissociation of Ass from Lipoprotein in Cerebrospinal Fluid from Alzheimer's Disease accelerates Ass42 assembly2011

    • Author(s)
      Takamura A, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Morishima-Kawashima M, Saito Y, Murayama S, Ihara Y, Abe K, Shoji M, Michikawa M, Matsubara E
    • Journal Title

      J Neuroscie Res

      Volume: 89 Pages: 815-821

    • DOI

      10.1002/jnr.22615

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spinocerebellar ataxia type 2 is associated with Parkinsonism and Lewy body pathology2011

    • Author(s)
      Takao M, Aoyama M, Ishikawa K, Sakiyama Y, Yomono H, Saito Y, Kurisaki H, Mihara B, Murayama S
    • Journal Title

      BMJ Case Reports

    • DOI

      10.1136/bcr.01.2011.3685

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Superficial siderosis associated with abundant tau and α-synuclein accumulation2011

    • Author(s)
      Takao M, Murayama S, Yoshida Y, Mihara B
    • Journal Title

      BMJ Case Reports published online 1 December

    • DOI

      10.1136/bcr.10.2011.4925

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Central AMP-activated protein kinase affects sympathetic nerve activity in rats2011

    • Author(s)
      Tanida M, Yamamoto N
    • Journal Title

      Neurosci Lett.

      Volume: 503 Pages: 167-170

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2011.08.013

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ケタミン処理したアストロサイトはネプリライシン発現抑制を介してアミロイドβ蛋白分解を抑制する2012

    • Author(s)
      山本直樹、成瀬かおり、笠原梨加、谷浦秀夫、鈴木健二、祖父江和哉
    • Organizer
      第132回日本薬学会
    • Place of Presentation
      北海道(札幌)
    • Year and Date
      20120329-20120331
  • [Presentation] 糖脂質含有バイセルを用いたガングリオシドとα-シヌクレインとのNMR相互作用解析2012

    • Author(s)
      宇野剛、矢木真穂、山口拓実、加藤晃一
    • Organizer
      日本化学会第92回春季年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2012-03-26
  • [Presentation] アミロイドベータの凝集機構の解明のためのGM1含有生体膜モデルの構築2012

    • Author(s)
      福田竜統, 小島昂大, 松原輝彦, 山本直樹, 柳澤勝彦, 佐藤智典
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会(2012)
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(横浜)
    • Year and Date
      2012-03-25
  • [Presentation] Spectroscopic characterization of conformational transitions of membrane-binding peptides upon their specific interactions with glycolipids2012

    • Author(s)
      Maho Yagi-Utsumi, Pornthip Boonsri, Yoshiki Yamaguchi, Koichi Kato
    • Organizer
      4th Japan-Korea Seminar on Biomolecular Sciences Experiments and Simulations
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      2012-01-10
  • [Presentation] ケタミンはアストロサイトのネプリライシン発現を抑制することでAssの分解を減少させる2011

    • Author(s)
      山本直樹、成瀬かおり、笠原梨加、谷浦秀夫、鈴木健二、祖父江和哉
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神奈川県(横浜)
    • Year and Date
      20111213-20111216
  • [Presentation] ハロペリドールはシグマ-1受容体を介してアストロサイトのGM1発現を増加させる2011

    • Author(s)
      笠原梨加、山本直樹、成瀬かおり、谷浦秀夫、鈴木健二、祖父江和哉
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神奈川県(横浜)
    • Year and Date
      20111213-20111216
  • [Presentation] ケタミンはアストロサイトのネプリライシン発現抑制を介してAssの分解を抑制する2011

    • Author(s)
      山本直樹、成瀬かおり、笠原梨加、谷浦秀夫、鈴木健二、祖父江和哉
    • Organizer
      第30回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20111110-20111113
  • [Presentation] CSF biomarker is useful for differential diagnosis of Alzheimer disease (AD) and dementia with Lewy bodies (DLB)-autopsy-confirmed study2011

    • Author(s)
      Morimoto S, Hatsuta H, Kanemaru K, Murayama S, Saito Y, Takao M, Funabe S
    • Organizer
      Alzheimer's Association Internatinal Conference 11^<th>, 2011
    • Place of Presentation
      Paris, France
    • Year and Date
      20110716-20110721
  • [Presentation] Gene expression profiling in the postmorten brains classified by Braak neurofibrillary staging2011

    • Author(s)
      Miyashita T, Hatsuta H, Murayama S, Saito Y, Tuskie T, Ihara Y, Kuwano R
    • Organizer
      Alzheimer's Association Internatinal Conference 11th, 2011
    • Place of Presentation
      Paris, France
    • Year and Date
      20110716-20110721
  • [Presentation] Japanese Consortium for Research in motor Neuron Disease and Frontotemporal Dementia2011

    • Author(s)
      Murayama S, Saito Y, Takao M, Hatsuta H, Shimizu J, Kihira T, Kokubo Y, Akiyama H, Suzuki, Hasegawa M
    • Organizer
      87^<th> Annual Meeting of the American Association of Neuropathologists
    • Place of Presentation
      Seattle, Washington
    • Year and Date
      20110623-20110626
  • [Presentation] Presence of Somatic Dendrites and Reduction of Apical Dendrites of Purkinje Cells in Spinocerebellar Ataxia Type 312011

    • Author(s)
      Takao M, Ghetti B, Mihara T, Ishikawa K, Tokumaru A, Funabe S, Kimura H, Mihara B, Fujita M, Suzuki K, Murayama S
    • Organizer
      87^<th> Annual Meeting of the American Association of Neuropathologists
    • Place of Presentation
      Seattle, Washington
    • Year and Date
      20110623-20110626
  • [Presentation] プロポフォールとチオペンタールはアミロイドβ凝集を抑制する-アルツハイマー型認知症患者への麻酔薬使用は問題ないのか?第2報-2011

    • Author(s)
      祖父江和哉、山本直樹、谷浦秀夫、高柳猛彦、伊藤恭史、森島徹朗
    • Organizer
      日本麻酔科学会第58回学術集会
    • Place of Presentation
      兵庫県(神戸)
    • Year and Date
      20110519-20110521
  • [Presentation] 認知症とうつ病~神経病理学の観点から~2011

    • Author(s)
      柳澤勝彦
    • Organizer
      日本うつ病学会緊急シンポジウム「うつ病克服へのロードマップ」
    • Place of Presentation
      新宿明治安田生命ホール(東京)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-12-18
  • [Presentation] Molecular Mechanism Underlying Initiation of Development of Alzheimer Disease and Therapeutic Strategy2011

    • Author(s)
      Yanagisawa K.
    • Organizer
      German Reserach and Innovation Forum. German-Japanese Symposium on Ageing and Neurodegeneration
    • Place of Presentation
      ウェスティンホテル大阪(大阪府)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-12-12
  • [Presentation] 治療戦略:最近の知見からみた治療開発の展望2011

    • Author(s)
      柳澤勝彦
    • Organizer
      第29回日本神経治療学会
    • Place of Presentation
      フェニックスプラザ(福井)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-11-17
  • [Presentation] Conformational transition and intermolecular interaction of amyloid ss molecules promoted on ganglioside clusters2011

    • Author(s)
      Maho Yagi-Utsumi, Koichi Kato
    • Organizer
      The International Symposium on Nuclear Magnetic Resonance 2011
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-11-16
  • [Presentation] Investigating rare lysosomal storage disorders to elucidate the sphingolipidosis-proteinopathy connection in common neurodegenerative disorders2011

    • Author(s)
      Wustman B.A., et al.(Yanagisawa K)
    • Organizer
      Neuroscience Meeting 2011
    • Place of Presentation
      Washington Convention Center. (Washington DC.USA)
    • Year and Date
      2011-11-12
  • [Presentation] 第3の生命鎖=糖鎖の分子科学2011

    • Author(s)
      加藤晃一
    • Organizer
      計算分子科学研究拠点第1回実験化学との交流シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都(招待講演)
    • Year and Date
      2011-11-11
  • [Presentation] NMR characterization of interaction modes of amyloid ss with ganglioside clusters2011

    • Author(s)
      Maho Yagi-Utsumi, Koichi Kato
    • Organizer
      3^<rd> Asian Communications of Glycobiology and Glycotechnology
    • Place of Presentation
      中華民国(上海)
    • Year and Date
      2011-10-27
  • [Presentation] アルツハイマー病の治療:現状と展望2011

    • Author(s)
      柳澤勝彦
    • Organizer
      第107回日本精神神経学会学術総会シンポジウム「認知症、これからの診断、治療-新たな抗アルツハイマー病薬の出現をへて-」
    • Place of Presentation
      ホテルグランパシフィック1E DAIBA(東京都)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-26
  • [Presentation] Neuropathology of tauopathy-pure and combined form2011

    • Author(s)
      Murayama S, Saito Y
    • Organizer
      The7th International Symposium on Geriatrics and Gerontology
    • Place of Presentation
      Aichi, Japan(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-22
  • [Presentation] NMR spectroscopic characterization of the pathogenic interaction of amyloid ss peptide with ganglioside clusters2011

    • Author(s)
      Maho Yagi-Utsumi, Koichi Kato
    • Organizer
      第71回岡崎コンファレンス「糖鎖分子科学の新たな展望」
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2011-10-13
  • [Presentation] NMR analyses of carbohydrate-protein interaction systems as potential therapeutic targets2011

    • Author(s)
      Koichi Kato, Hirokazu Yagi, Takumi Yamaguchi, Sayoko Yamamoto, Yukiko Kamiya, Maho Yagi-Utsumi
    • Organizer
      Glycobiology Japan-Netherland Joint Seminar 2011
    • Place of Presentation
      名古屋(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-10
  • [Presentation] A systematic approach for structural glycoproteomics2011

    • Author(s)
      Koichi Kato
    • Organizer
      The 23rd Annual Meeting of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
    • Place of Presentation
      ソウル(韓国)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-07
  • [Presentation] Ganglioside-induced conformational change of amyloid ss-protein as an initial step in the process of Alzheimer disease2011

    • Author(s)
      Yanagisawa K.
    • Organizer
      The 31^<st> Naito Conference on GlycanExpression and Regulation.〔II〕 : Metabolites, Stress Response, Microdomains, and Beyond
    • Place of Presentation
      シャトーレーゼガトーキングダムサッポロ(北海道)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-15
  • [Presentation] Structural and molecular basis of carbohydrate-protein interaction systems as potential therapeutic targets2011

    • Author(s)
      Koichi Kato
    • Organizer
      第31回内藤コンファレンス
    • Place of Presentation
      札幌(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-15
  • [Presentation] ガングリオシドクラスターが誘起するアミロイドβ重合の開始機構の解明2011

    • Author(s)
      矢木真穂、加藤晃一
    • Organizer
      第30回日本糖質学会年会
    • Place of Presentation
      長岡
    • Year and Date
      2011-07-12
  • [Presentation] NMRで探る神経変性疾患の分子メカニズム2011

    • Author(s)
      加藤晃一
    • Organizer
      第8回原子・分子・光科学(AMO)討論会
    • Place of Presentation
      東京(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-18
  • [Presentation] ガングリオシドクラスターを舞台とするアミロイドβの構造転移と分子間相互作用2011

    • Author(s)
      矢木真穂、加藤晃一
    • Organizer
      第11回日本蛋白質科学会
    • Place of Presentation
      大阪(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-08
  • [Presentation] 細胞膜界面における糖鎖ナノクラスター構築とペプチドによる糖鎖認識制御2011

    • Author(s)
      松原輝彦
    • Organizer
      第6回理研「バイオものづくり」シンポジウム
    • Place of Presentation
      理化学研究所(和光市)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-10
  • [Book] 認知症の正体-診断・治療・予防の最前線2011

    • Author(s)
      飯島裕一, 佐古泰司, 村山繁雄
    • Total Pages
      269
    • Publisher
      株式会社PHP研究所

URL: 

Published: 2013-06-26  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi