難治消化器がんの発生・進展におけるNF-kappaBシグナルの関与

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22300317
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945) ; 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70463841)
• Keywords: 癌 / 炎症

Research Abstract

1)難治がんモデルの作成とNF-kappaB活性化との関連の検討
胃特異的HER2トランスジェニックマウスを作成した。その結果、胃の過形成を引き起こすことが明らかとなった。またNF-kappaBの活性化が観察された。膵特異的oncogenic K-ras発現と膵特異的TGFbetaレセプターIIノックアウトによってヒトの膵臓癌に病理学的に近い癌が観察されるが(Ijichi H et al.Genes Dev 2005)、このマウスにIKKbeta floxedを交配することにより、その影響を検討した結果、腫瘍発生は抑制された。その腫瘍より細胞を樹立し、解析の結果アポトーシスの亢進が明らかとなった。
2)恒常的IKKβ活性化マウスの作成
恒常的IKKβ活性化が発癌に及ぼす影響を検討するため、恒常活性型IKKβ(IKKβEE(S177E,S181E))を胃、腸で強く発現するCK-19プロモーター下に発現させた。7か月目までは大きな異常は見られなかったため、炎症モデルを用いた検討した。DSS腸炎を用いた検討では、炎症が悪化の傾向を認めた。
3)IKKbetaによるDNAダメージ応答
胃癌などは食物中のアルキル化物質などによって、DNAダメージを受けている。一方NF-kBはDNAダメージにて活性化される。その働きの解析の目的でIKKノックダウン細胞を用いて、DNAダメージ応答について解析したところ、IKKbetaはDNAダメージにより、NF-kappaB活性化とは無関係にATMをリン酸化し、DNA修復に働いていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マウスの交配状況があまりよくないため。

Strategy for Future Research Activity

マウスの交配は復活傾向であり(施設の感染のため)、今後は研究の推進が期待できる。恒常的IKKβ活性化マウスについては作成したマウスのIKK発現量が少ないため、フェノタイプが出ないと考えられる。現在、新たに再作成することを考慮している。

Research Products

• [Journal Article] Inhibiting Cxcr2 disrupts tumor-stromal interactions and improves survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (2011)
  • Author(s): Ijichi H, Chytil A, Gorska AE, Aakre ME, Bierie B, Tada M, Mohri D, Miyabayashi K, Asaoka Y, Maeda S, Ikenoue T, Tateishi K, Wright CV, Koike K, Omata M, Moses HL
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 121 Pages: 4106-17
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gastric Cancer Risk According to the Distribution of Intestinal Metaplasia and Neutrophil Infiltration (2011)
  • Author(s): Sakitani K, Hirata Y, Watabe H, Yamada A, Sugimoto T, Yamaji Y, Yoshida H, Maeda S, Omata M, Koike K
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 26 Pages: 1570-75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered composition of fatty acids exacerbates hepatotumorigenesis during activation ofthe phosphatidylinositol 3-kinase pathway (2011)
  • Author(s): Kudo Y, Tanaka Y, Tateishi K, Yamamoto K, Yamamoto S, Mohri D, Isomura Y, SetoM, Nakagawa H, Asaoka Y, Tada M, Ohta M, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Ikenoue T, Maeda S, Shiina S, Yoshida H, Nakajima O, Kanai F, Omata M, Koike K
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 55 Pages: 1400-08
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosissignal-regulating kinase 1 inhibits hepatocarcinogenesis by controlling thetumor-suppressing function of stress-activated mitogen-activated protein kinase (2011)
  • Author(s): Nakagawa H, Hirata Y, Takeda K, Hayakawa Y, Sato T, Kinoshita H, Sakamoto K, Nakata W, Hikiba Y, Omata M, Yoshida H, Koike K, Ichijo H, Maeda S
  • Journal Title: Hepatology Volume: 54 Pages: 185-95
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-tumor activity of the proteasome inhibitor bortezomibin gastric cancer (2011)
  • Author(s): Nakata W, Hayakawa Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Kinoshita H, Takahashi R, Hirata Y, Maeda S, Koike K
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 39 Pages: 1529-36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Colon cancer-derived factors activate NF-kB in myeloid cells via TLR2 to linkinflammation and tumorigenesis (2011)
  • Author(s): Maeda S, Hikiba Y, Sakamoto K, Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Akanuma M
  • Journal Title: Mol Med Report Volume: 4 Pages: 1083-88
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Nuclear IKK β phosphorylates ATM in response to genotoxic stimuli, which promotes DNA reqair (2011)
  • Author(s): Sakamoto K, Hikiba Y, Hirata Y, Akanuma M, Kamata H, Maeda S
  • Organizer: The 34^<th> Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-12-15
• [Presentation] Inflammation-and stress-related signaling pathways in gastric carciogenesis (2011)
  • Author(s): Maeda S
  • Organizer: International Scientific Coordination Network(ISCN)Groupement de Recherche(GDRI)
  • Place of Presentation: フランス:Montpellier(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-24
• [Presentation] Interleukin-6(IL-6)Plays an Important Role in Epithelial-Stromal Interactionand Promotes Gastric Tumorigenesis (2011)
  • Author(s): Kinoshita H, Hirata Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Hayakawa Y, Takahashi R, Nakata W, Sakitani K, Hikiba Akanuma M, Maeda S, Koike K
  • Organizer: Digestive Disease Week 2011
  • Place of Presentation: アメリカ:Chicago
  • Year and Date: 2011-11-19
• [Presentation] ヘリコバクターピロリ感染による発癌と炎症の役割 (2011)
  • Author(s): 前田愼
  • Organizer: 第97回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-05-14
• [Presentation] Analysis of the Role of JNK and Therapeutic Effect of JNK Inhibition in Pancreatic Cancer (2011)
  • Author(s): Takahashi R, Nakata W, Kinoshita H, Hayakawa Y, Nakagawa H, Ijichi H, Hirata Y, Maeda S, Koike K
  • Organizer: Digestive Disease Week 2011
  • Place of Presentation: アメリカ:Chicago
  • Year and Date: 2011-05-07
• [Presentation] 炎症と胃発癌 (2011)
  • Author(s): 前田愼
  • Organizer: 第100回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2011-04-29