2012 Fiscal Year Annual Research Report
ＥＲＫ－ＭＡＰキナーゼ経路の選択的遮断を基盤としたがん化学療法の開発
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22300340
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
河野 通明 京都大学, 薬学研究科(研究院), 研究員 (00027335)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
尾崎 恵一 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (50252466)
谷村 進 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (90343342)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 細胞がん化 / がん化学療法 / ERK-MAPキナーゼ経路 / MEK阻害剤 / 微小管阻害剤 / HDAC阻害剤 / 併用療法 |
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| Research Abstract |
１.培養細胞系での解析より見出したMEK阻害剤とHDAC阻害剤の併用によるがん細胞死誘導増強に関して、それが動物個体系（Xenograft）においても有効である可能性を、HT-29細胞（B-Raf変異）、H1650細胞（EGFR変異、EGFR-TK阻害剤抵抗性）、AZD6244/PD184352（MEK阻害剤）、MS-275（HDAC阻害剤）を組み合わせて多角的に検討した。その結果、(1) 両薬剤の併用は、有意な副作用を示さない条件下において、極めて顕著な抗腫瘍効果(増殖抑制、がん組織の脱落）を示す事、(2) そこでは酸化ストレスに起因するDNA障害が本質的な役割を果たしている事、を明らかにした。
2. ERK-MAPキナーゼによる細胞運動制御の分子機構に関して、そこで機能する分子として同定したSH3P2（細胞運動を負に制御し、その機能はRSK(p90)によるリン酸化で抑制される）の下流で (1) Myosin1E(Myo1E)が必須の役割を果たす、(2) Myo1Eは分子シャペロン、UNC45-Hsp90複合体と結合する、(3) UNC45-Hsp90の機能を阻害すると、血清刺激に応答して細胞移動先端部に移行したMyo1Eが長時間そこにとどまり、同条件下では細胞運動能が抑制される、(4) Myo1EはそのSH3ドメインを介してカベオラ形成に関与するCaveolin1-Cavin1/3複合体と結合する、(5) Myo1Eの発現を抑制すると、Caveolin1、Cavin1/3の発現量が低下し、それは各分子の安定性低下に起因する事、(6) Caveolin1、Cavin3の発現を抑制すると、細胞運動が阻害される事、を見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Central role of the exchange factor GEF-H1 in TNF-α-induced sequential activation of Rac, ADAM17/TACE, and RhoA in tubular epithelial cells.2013
Author(s)
Waheed, F., Dan, Q., Amoozadeh, Y., Zhang, Y., Tanimura, S., Speight, P., Kapus, A. &Szaszi, K.
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Journal Title
Mol. Biol. Cell
Volume: 24
Pages: 1068-1082
Peer Reviewed
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