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2012 Fiscal Year Annual Research Report

がん細胞に特徴的な増殖環境への適応メカニズムと治療標的化

Research Project

Project/Area Number 22300342
Research Institution公益財団法人がん研究会

Principal Investigator

冨田 章弘  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)

Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Keywordsがん細胞 / 微小環境 / グルコース飢餓 / ストレス応答 / 分子標的治療
Research Abstract

腫瘍組織においては、がん細胞は正常組織とは異なる特徴的な環境で生存し増殖する。この特徴的な増殖環境へのがん細胞の適応メカニズムを解明し、その治療標的化のための基盤研究を行うことにより、これまでにない新しいがん特異的な治療法開発への道を開く。こうした全体構想の中で本研究では、グルコース飢餓がん細胞の標的化を目指し、UPR標的薬剤の作用機序解析、グルコース飢餓におけるUPRの分子機構解析、UPRの制御薬剤探索の研究を行うとともに、それらの成果の応用展開を促進するため、適応メカニズムの治療標的化に向けた高次解析の研究を進めた。昨年度までに、ビグアナイドなどの従来見出してきたUPR阻害剤とは異なるタイプの化合物として見出していたcompound Cについて、さらに作用機序解析を進めた。compound Cは、エネルギー代謝制御因子AMPKや細胞のがん化に関与するSmad経路を阻害することが知られていたが、興味深いことに、compound CのUPR阻害活性は、AMPK阻害活性やSmad阻害活性とは相関せず、新しい生物活性であることが強く示唆された。さらに、39種類のヒトがん細胞に対する細胞毒性パターンを基盤に、versipelostatinやビグアナイドなどの既知のUPR阻害化合物と類似性を示す新たな化合物について、UPR抑制活性の検証実験を進めた。その結果、UPR抑制化合物として、新たに3種類の化合物の同定に成功した。こうした化合物を用いた研究に加え、グルコース飢餓環境下でUPRの起こらない、ミトコンドリアDNA欠損細胞株を用い、in vivoでの適応機構を検討するため、ヌードマウスに移植し生着した細胞の網羅的遺伝子発現解析を行うなどの性状解析を行った。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Hyperactivation of 4E-binding protein 1 as a mediator of biguanide-induced cytotoxicity during glucose deprivation.2012

    • Author(s)
      Matsuo J
    • Journal Title

      Mol Cancer Ther

      Volume: 11 Pages: 1082-1091

    • DOI

      10.1158/1535-7163.MCT-11-0871

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Compound C prevents the unfolded protein response during glucose deprivation through a mechanism independent of AMPK and BMP signaling.2012

    • Author(s)
      Saito S
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 7 Pages: e45845

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0045845

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Constitutive activation of hypoxic response in newly established mtDNA-deficient-cell line with highly tumorigenesis.2013

    • Author(s)
      Akihiro Tomida
    • Organizer
      9th AACR-Japanese Cancer Association Joint Conferenc
    • Place of Presentation
      Maui
    • Year and Date
      20130221-20130225
  • [Presentation] がん微小環境ストレスに適応したミトコンドリアDNA欠損がん細胞株の樹立とその性状解析

    • Author(s)
      冨田章弘
    • Organizer
      第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      北九州
  • [Presentation] がん微小環境標的治療法の開発を目指したがん細胞のグルコース飢餓への新たな適応機構の解析

    • Author(s)
      冨田章弘
    • Organizer
      第71回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      札幌
  • [Presentation] 薬剤の制がん作用と関連する遺伝子発現変動データベースの開発

    • Author(s)
      冨田章弘
    • Organizer
      第71回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      札幌
  • [Presentation] がん微小環境ストレスに適応したミトコンドリアDNA欠損がん細胞の樹立とその発現解析

    • Author(s)
      冨田章弘
    • Organizer
      第71回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      札幌
  • [Remarks] 公益財団法人がん研究会がん化学療法センターゲノム研究部

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/genome/index.html

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Published: 2014-07-24  

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