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2010 Fiscal Year Annual Research Report

蛋白質品質管理系破綻による神経細胞死惹起における重金属の分子作用メカニズム

Research Project

Project/Area Number 22310039
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

上原 孝  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00261321)

Keywords水銀 / メチル水銀 / 重金属 / 水俣病 / 一酸化窒素 / S-ニトロシル化 / 酸化ストレス / 小胞体ストレス
Research Abstract

私たちはこれまでに蛋白質成熟に関わる小胞体内腔に存在する酵素protein disulfide-isomerase (PDI)が一酸化窒素(NO)の標的になることを明らかにしてきた.この反応においてNOはPDIの触媒部位に存在するシステイン残基チオール部に結合(S-ニトロシル化)する事実を証明している.一般に,蛋白質へのNO結合は重金属処理によって解除されることから,PDIはNOばかりでなく重金属,とくに水銀に対してより親和性を有しているのではないかと考え,本研究に着手した.一方で,メチル水銀投与によって脳内でNO産生が上昇することが報告されていることから,PDIのニトロシル化の有無を検討した.その結果,以下のような成果をあげることに成功した.
ラットにメチル水銀を5mg/kg/dayで12日間経口投与し,急性水俣病モデルを作成した.このラットの脳を部位分けし,S-ニトロシル化PDI(SNO-PDI)形成を調べたところ,大脳皮質/海馬などではまったくSNO-PDIは観察されなかったが,小脳においてのみ著しい形成が認められた.つぎに,その時間依存性について検討したところ,投与3日目から有意なSNO-PDI形成が検出され,時間とともに強いシグナルが得られた.
本モデルにおいてメチル水銀処理では小脳のみが特異的に傷害を受けることが知られている.SNO-PDIが小脳のみで観察されたこと,ならびに,神経細胞死に先んじて起こることから,メチル水銀の毒性発揮には一酸化窒素合成酵素を介したNO産生が関わること,ならびに産生したNOが神経細胞に作用し,小胞体に存在するPDIをSNO化し,酵素活性を負に調節している可能性が示唆された.この反応が起こる際に,小胞体内では未成熟蛋白質が蓄積することで小胞体ストレスが惹起されて,神経細胞死に連関することを明らかにしてきている.今後は,メチル水銀毒性にこの系がどのくらい関与しているのかを追求していく.

  • Research Products

    (13 results)

All 2011 2010 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Participation of metabotropic glutamate receptors in pentetrazol-induced kindled seizure.2011

    • Author(s)
      Watanabe, Y., Kaida, Y., Fukuhara, S., Takechi, K., Uehara, T., and Kamei, C.
    • Journal Title

      Epilepsia

      Volume: 52 Pages: 140-150

    • DOI

      doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02764.x.

  • [Journal Article] SSPRY domain-containing SOCS box protein-1 (SPSB1), SPSB2, and SPSB4 are master regulators of proteasome-dependent degradation of iNOS.2011

    • Author(s)
      Nishiya, T.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem.

      Volume: 286 Pages: 9009-9019

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sustained activation of ERK signaling in astrocytes is critical for neuronal injury-induced monocyte chemoattractant protein-1 production in rat corticostriatal slice cultures.2010

    • Author(s)
      Katayama, T.
    • Journal Title

      Eur.J.Neurosci.

      Volume: 31 Pages: 1359-1367

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Screening systems for identification of S-nitrosylated proteins.

    • Author(s)
      Uehara, T.
    • Journal Title

      Nitric Oxide

      Volume: (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Compression of MgSiO3 and (Mg, Fe) SiO3 perovskites based on the pressure generation technique using sintered diamond anvils in a Kawai-type2010

    • Author(s)
      Daisuke Yamazaki, Eiji Ito, Xinzhuan Guo, Takashi, Yoshino.
    • Organizer
      American Geophysical Union Fall Meeting 2010
    • Place of Presentation
      モスコーニコンベンションセンター(米国)
    • Year and Date
      2010-12-15
  • [Presentation] NOによる小胞体ストレス惹起機構2010

    • Author(s)
      上原孝
    • Organizer
      第5回小胞体ストレス研究会
    • Place of Presentation
      東京大学薬学部
    • Year and Date
      2010-10-29
  • [Presentation] 焼結ダイヤモンドアンビルを用いた川井型装置での圧力発生とペロフスカイトの圧縮率2010

    • Author(s)
      山崎大輔、伊藤英司、芳野極、下宿彰、肥後祐司、舟越賢一
    • Organizer
      第51回高圧討論会
    • Place of Presentation
      仙台市戦災復興記念館(宮城県)
    • Year and Date
      2010-10-21
  • [Presentation] ニトロソ化ストレスを切り口とした神経変性疾患の早期診断/治療薬開発へのアプローチ2010

    • Author(s)
      上原孝
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム 2010京都
    • Place of Presentation
      グランビア京都
    • Year and Date
      2010-09-09
  • [Presentation] The SPRY domain-containing SOCS box protein family regulates the lifetime of iNOS by linking iNOS with elongin BC-Cul5-Rbx2 E3 ubiquitin ligase complex.2010

    • Author(s)
      Nishiya, T.
    • Organizer
      The 14th International Congress of Immunology (ICI2010)
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2010-08-23
  • [Presentation] The life time of iNOS is regulated by the SPRY domain-containing SOCS box protein family linking iNOS to the elongin BC-Cul5-Rbx2 E3 ubiquitin ligase complex2010

    • Author(s)
      Nishiya, T.
    • Organizer
      The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
    • Place of Presentation
      京都国際会議場
    • Year and Date
      2010-06-17
  • [Presentation] Detection of oxidized ER protein by nitrosative/oxidative stress with a specific antibody2010

    • Author(s)
      Uehara, T.
    • Organizer
      The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
    • Place of Presentation
      京都国際会議場
    • Year and Date
      2010-06-16
  • [Presentation] Rheology of the subducted slab in the lower mantle inferred from the connectivity of ferro-periclase in the post-spinel aggregates2010

    • Author(s)
      山崎大輔
    • Organizer
      日本地球惑星科学連合2010年大会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      2010-05-27
  • [Presentation] Mechanism of transformation from perovskite to post-perovskite2010

    • Author(s)
      D.Yamazaki, M.Murakami, M.Miyahara
    • Organizer
      日本地球惑星科学連合2010大会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      2010-05-25

URL: 

Published: 2012-07-19  

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