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2011 Fiscal Year Annual Research Report

FLASHの有する多面的生物活性の分子機構と生理機能の解析

Research Project

Project/Area Number 22370052
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

米原 伸  京都大学, 生命科学研究科, 教授 (00124503)

Keywords細胞周期 / 転写 / Ars2 / CoREST複合体 / LSD1
Research Abstract

FLASHのN末端領域に存在するcoiled-coil領域が、自己会合領域であることを我々が見いだし、ヒストンmRNAのプロセッシングを担う複合体との会合領域であることが報告されている。そこで、このcoiled-coil領域とEGFPおよび核移行シグナルを有する分子を強制発現させたときの効果を解析した。その結果、この分子の強制発現でFLASH発現のノックダウンと同じ細胞周期S期進行の阻害効果が認められた。この分子は、ドミナントネガティブな活性を有することが示唆された。そこで、この分子中のcoiled-coil領域中のアミノ酸残基をプロリン残基に変換する変異体を作製し、その効果を解析した。その結果、ドミナントネガティブな活性と自己会合活性は一致することが示された。
FLASHとCoREST複合体が会合することを示しているので、FLASHが細胞周期S期進行に関わるだけでなく、転写を調節するヒストンのメチル化状態に影響を与えるかを調べた。FLASHを293細胞に強制発現させ、細胞核全体でヒストンのメチル化状態を蛍光抗体染色で解析したところ、H3K4のジメティル化には影響が無かったが、H3K9のジメティル化が劇的に増強した。このことは、FLASHがLSD1を含むCoREST複合体と会合することにより、LSD1によるヒストンH3K9のジメティルに対する脱メチル化反応を阻害していることを示しており、FLASHがエピジェネティックな転写調節にも関わることが示唆され、興味深い。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

FLASHが既に明らかとなっている細胞周期S期進行に必須の役割を担うという活性以外に、エヒジェネティックな転写制御に関わるピストンのメチル化状態に重要な影響を与える活性を有すること、またヒストンの脱メチル化酵素であるLSD1を含むCeREST複合体と会合することを明らかにした。このように、当初目的としたFLASHの多面的な生理機能を示すことができた。

Strategy for Future Research Activity

FLASHは核内でCajal bodyと類似した構造体を形成することが知られているので、CoREST複合体を形成するLSD1やCeRESTが、FLASHの構造体に局在するのかを示し、FLASHの構造体がCeREST複合体を取り込むことによって、CeREST複合体に含まれるLSD1によるヒストンの脱メチル化を阻害することを示す必要がある。

  • Research Products

    (5 results)

All 2012 2011

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Identification of a mechanism that couples multisite phosphorylation of Yes-Associated Protein (YAP) with transcriptional coactivation and regulation of aooptosis2012

    • Author(s)
      Lee KK, Yonehara S
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 287 Pages: 9568-9578

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bim regulates B-cell receptor-mediated apoptosis in the presence of CD40 signaling in CD40-pre-activated splenic B cells differentiating into plasma cells2012

    • Author(s)
      Gao Y, Kazama H, Yonehara S
    • Journal Title

      Int Immunol

      Volume: (印刷中)

    • DOI

      doi:10.1093/intimm/dxr127

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Apoptosis and Disorders : Allergic Blepharitis Associated with Hyper-Production of IgE in Balb/c Fas Knockout Mouse2011

    • Author(s)
      Shin Yonehara
    • Organizer
      Bio-Rheumatology International Congress (BRIC2011) Plenary Session -Immunology-
    • Place of Presentation
      Urayasu, Chiba(招待講演)
    • Year and Date
      20111114-20111115
  • [Presentation] 新しいタイプのプログラム細胞死2011

    • Author(s)
      米原伸
    • Organizer
      第84回日本生化学会シンポジウム:多様な生物における細胞死と細胞死関連分子の多彩な機能
    • Place of Presentation
      京都市(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-21
  • [Presentation] 新しいタイプのプログラムされた細胞死2011

    • Author(s)
      米原伸
    • Organizer
      第20回Cell Death学会学術集会シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-21

URL: 

Published: 2013-06-26  

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