2012 Fiscal Year Annual Research Report
ＣＹＰによる代謝活性化を伴う薬物有害反応の発現に関する研究
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22390020
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
樋坂 章博 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80420206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 武人 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00376469)
伊藤 晃成 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30323405)
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 薬剤性肝障害 / 炎症性サイトカイン |
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| Research Abstract |
本研究で当初計画していたプロテインアダクトに由来するペプチドを同定するアプローチは、昨年の研究実績報告書でも述べたように選択性の点で汎用的に用いることが難しいと考えられた。そこで方針を変換し、in vitroの実験系により肝障害のリスクをを可能な限り正確に予測する方法の構築を目指した。
本研究室のこれまでの臨床研究において、薬物性肝障害(DILI)患者に共通する非遺伝的リスク因子として、肝臓中グルタチオン量の低下、及び血中の炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1β、IFNγ、IL-6）濃度の上昇が同定されていた。そこで本研究では、最初にラットにおいても、これらのリスク因子が存在する場合に薬物性肝障害が観察されることを確認した上で、次にラット遊離肝細胞において、223薬物を対象にこれらのリスク因子存在下で毒性発現濃度(TC50)を網羅的に測定した。TC50と臨床平均血漿中濃度Cssの比とDILI発症率との関連性を検証したところ、明確な正の相関性が認められたのに対し、この相関性はリスク因子非存在下のTC50では消失することが観察された。そこで、リスク因子存在および非存在条件下でのTC50比を評価したところ、分離能良くDILI発症率が低い薬物と高い薬物を判別することに成功した。これまで一般にDILIリスクを反映する指標として用いられている、肝ミクロソーム蛋白とのアダクト生成量についての論文情報と、本研究によるDILIリスク予測法の精度を比較した結果、蛋白アダクト量に基づいた予測法ではDILI発症率の高い薬物群を十分に特定できなかったのに対して、本研究で構築した予測法では有意に予測精度が向上しており、有用なDILIリスク評価法であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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