2012 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体による肝毒性誘発機序の統合理解と毒性予測・評価系の構築
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22390027
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
吉成 浩一 東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (60343399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮田 昌明 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90239418)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 肝毒性 / 核内受容体 / 転写調節 / 動物試験代替法 |
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| Research Abstract |
脂質ホメオスタシスにおける核内受容体CARの機能について、マウスを用いたインビボ解析およびインビトロ解析を行なった。その結果、CARはPPARalphaによる遺伝子発現を抑制すること、その抑制にはPGC1とPPARaとの高次複合体の形成が関与する可能性が示された。さらに、マウス肝におけるPPAralphaの活性化はCar mRNAレベルを増加させることを見出し、その分子機構を解析したところ、PPARalphaはマウスCar遺伝子プロモーター上のDR1配列を介してCar遺伝子の転写を活性化することを見出した。
CARおよびPXRによるマウス肝細胞の細胞増殖調節機構について解析を進めた結果、PXRの活性化はCARだけでなく、PPARalpha依存的なマウス肝細胞のインビボにおける細胞増殖ならびに血清刺激依存的な培養マウス肝細胞の増殖を増強することを見出した。さらに、PXRの活性化は、マウス肝において細胞周期のG0期からG1期への移行を制御するp27やp130の遺伝子発現を抑制すること、また、これら遺伝子のFOXOを介した転写がインビトロレポーターアッセイにおいてPXRにより抑制されることを明らかにした。
肝毒性を予測する評価系を構築するために、ラットのCAR、PXRおよびPPARalphaの活性化能評価系を構築した。これらを用いて、ラットインビボでの毒性作用が公開されている約150の化学物質を用いてスクリーニングを行なった。その結果、これら受容体の活性化の程度と、肝脂質代謝異常や肝細胞肥大との関連性を示唆する結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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