酸化LDL・血小板・白血球の血管壁作用を劇的に強める内因性因子の病態生理的意義

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22390051
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 沢村 達也 独立行政法人国立循環器病研究センター, 血管生理学部, 部長 (30243033)
• Keywords: LOX-1 / 酸化LDL / 受容体 / 血小板

Research Abstract

LOX-1が酸化LDLを結合する際に、その結合を数十倍のオーダーで高める血中分子を同定した(以下co-factorと呼ぶ)。この発見を基礎として、本研究では以下の点を明らかにすることを目的とした。
(1) co-factorが、酸化LDLのLOX-1への結合をいかに強めるか?
(2) cofactorが、白血球や血小板のLOX-1を介した細胞接着をいかに強めるか?
(3) co-factorは、動脈硬化性疾患をどのように進行させるのか?
これにより全く新しいメカニズムによる細胞接着機構が明らかとなると同時に種々の病理現象の基盤となるLOX-1-co-factor相互作用制御により新しい治療法の創出が期待される。
本年度は特に、co-factorが血小板のLOX-1を介した細胞への接着をいかに強めるかを検討した。血小板が活性化することにより血小板表面に露出するphosphatidylserine(PS)を認識して、LOX-1が血小板を結合することを既に報告しているが、LOX-1発現細胞とco-factorをpreincubationし、LOX-1にco-factorが結合した状態で、血小板を細胞に作用させると、co-factorに血小板が結合することにより、より多くの血小板がLOX-1に結合した。さらに、このco-factorを介したLOX-1-血小板結合はトロンビン受容体アゴニストを血小板に作用させることにより濃度依存的に増加し、血小板活性化に依存していた。また、co-factorの分解酵素を作用させることにより、血小板結合は抑制された。
一方、co-factorのLOX-1への結合を分子間相互作用解析装置BIACOREで解析したところ、その結合は非常に強く、もともとLOX-1にリガンドとして知られている酸化LDLよりもはるかに強いことが明らかとなった。このことは、co-factorが強くLOX-1に結合し、結合したco-factorに酸化LDLが結合するという形で、酸化LDLのLOX-1への結合をco-factorが強めていることを示唆する。
このような、同じリガンドとLOX-1の間にco-factorを介する間接的、およびco-factorを介さない直接的結合様式があることが明らかになったが、これにより細胞の反応や病理現象にどのような違いが生じるのかを次年度以降明らかにしていきたい。

Research Products

• [Journal Article] Procyanidins are potent inhibitors of LOX-1 : a new player in the French Paradox. (2011)
  • Author(s): Nishizuka, T., Fujita, Y., Sato, Y., Nakano, A., Kakino, A., Ohshima, S., Kanda, T., Yoshimoto, R. and Sawamura, T.
  • Journal Title: Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci Volume: 87 Pages: 104-113
  • DOI: doi:10.2183/pjab.87.104
• [Journal Article] LOX index, a novel predictive biochemical marker for coronary heart disease and stroke. (2010)
  • Author(s): Inoue, N., Okamura, T., Kokubo, Y., Fujita, Y., Sato, Y., Nakanishi, M., Yanagida, K., Kakino, A., Iwamoto, S., Watanabe, M., Ogura, S., Otsui, K., Matsuda, H., Uchida, K., Yoshimoto, R. and Sawamura, T.
  • Journal Title: Clin Chem Volume: 56 Pages: 550-558
  • DOI: doi:10.1373/clinchem.2009.140707
• [Journal Article] Pitavastatin reduces lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 ligands in hypercholesterolemic humans. (2010)
  • Author(s): Matsumoto, T., Fujita, M., Sawamura, T., Kakino, A., Sato, Y., Fujita, Y., Matsuda, H., Nakanishi, M., Uchida, K., Nakae, I., Kanda, H., Yoshida, A., Miwa, K., Hayashi, H., Mitsunami, K. and Horie, M.
  • Journal Title: Lipids Volume: 45 Pages: 329-335
  • DOI: doi:10.1007/s11745-010-3402-7
• [Journal Article] LOX-1 mediates vascular lipid retention under hypertensive state. (2010)
  • Author(s): Nakano, A., Inoue, N., Sato, Y., Nishimichi, N., Takikawa, K., Fujita, Y., Kakino, A., Otsui, K., Yamaguchi, S., Matsuda, H., Sawamura, T.
  • Journal Title: J Hypertens Volume: 28 Pages: 1273-1280
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of hypertrophic chondrocyte-like phenotypes by oxidized LDL in cultured bovine articular chondrocytes through increase in oxidative stress. (2010)
  • Author(s): Kishimoto, H., Akagi, M., Zushi, S., Teramura, T., Onodera, Y., Sawamura, T., Hamanishi, C.
  • Journal Title: Osteoarthritis Cartilage Volume: 18 Pages: 1284-1290
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High efficiency CD91- and LOX-1-mediated re-presentation of gp96-chaperoned peptides by MHC II molecules. (2010)
  • Author(s): Matsutake, T., Sawamura, T., Srivastava, P.K.
  • Journal Title: Cancer Immun Volume: 10 Pages: 7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dihydrotestosterone suppresses foam cell formation and attenuates atherosclerosis development. (2010)
  • Author(s): Qiu, Y., Yanase, T., Hu, H., Tanaka, T., Nishi, Y., Liu, M., Sueishi, K., Sawamura, T., Nawata, H.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 151 Pages: 3307-3316
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 is required for the adipose tissue expression of proinflammatory cytokines in high-fat diet-induced obese mice. (2010)
  • Author(s): Takanabe-Mori, R., Ono, K., Sowa, N., Wada, H., Takaya, T., Horie, T., Satoh-Asahara, N., Shimatsu, A., Fujita, M., Sawamura, T., Hasegawa, K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 398 Pages: 576-580
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aldosterone augments LOX-1-mediated low-density lipoprotein uptake in human umbilical artery endothelial cells. (2010)
  • Author(s): Taye, A., Sawamura, T., Morawietz, H.
  • Journal Title: Pharmacol Rep Volume: 62 Pages: 311-318
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プロシアニジンはLOX-1アンタゴニストであり、血管壁への脂質沈着を抑制する (2011)
  • Author(s): 善本亮、西塚太一、藤田佳子、佐藤優子、中野厚史、垣野明美、大嶋俊二、神田智正、沢村達也
  • Organizer: 第84回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20110322-24
• [Presentation] 酸化LDL測定のための人工標準蛋白作製 (2010)
  • Author(s): 岩元真、藤田佳子、垣野明美、柳田一樹、善本亮、沢村達也
  • Organizer: 第83回日本生化学会大会、第33回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20101207-10
• [Presentation] プロシアニジンは酸化LDL受容体LOX-1のアンタゴニストであり、ラット血管壁への脂質沈着を抑制する (2010)
  • Author(s): 西塚太一、藤田佳子、佐藤優子、中野厚史、垣野明美、大嶋俊二、神田智正、善本亮、沢村達也
  • Organizer: 第20回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20101111-12
• [Presentation] C-Reactive protein binds to LOX-1 and causes vascular dysfunction via complement activation. (2010)
  • Author(s): Fujita, Y., Otsui, K., Kakino, A., Yamaguchi, S., Sato, Y., Yoshimoto, R., Sawamura, T.
  • Organizer: 第14回国際SHRシンポジウム
  • Place of Presentation: Montreal,Canada
  • Year and Date: 20100922-20100927
• [Presentation] LOX-1 in cardiovascular dysfunction. (2010)
  • Author(s): Sawamura, T.
  • Organizer: 15th World Cogress on Heart Disease
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 20100724-20100728
• [Presentation] LOX-1 is involved in the complement activation by endogenous C-Reactive protein and myocardial reperfusion injury. (2010)
  • Author(s): Fujita, Y., Otsui, K., Kakino, A., Yamaguchi, S., Sato,Y., Yoshimoto, R., Sawamura, T.
  • Organizer: 15th World Cogress on Heart Disease
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 20100724-20100728
• [Presentation] The effect of LOX-1 and LOX-1 ligands containing ApoB on the incidence of coronary heart disease and stroke in an 11-year population-based cohort study : The Suita study. (2010)
  • Author(s): Okamura, T., Inoue, N., Kokubo, Y., Fujita, Y., Sato, Y., Watanabe, M., Sawamura, T.
  • Organizer: 第42回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 20100715-20100716
• [Presentation] LOX-1, the oxidized LDL receptor, in cardiovascular dysfunction. (2010)
  • Author(s): 沢村達也
  • Organizer: Basic Research Seminar at Texas Heart Institute
  • Place of Presentation: Houston, USA
  • Year and Date: 20100531-20100602
• [Presentation] LOX-1 in cardiovascular dysfunction (2010)
  • Author(s): Sawamura, T.
  • Organizer: New Frontier in Diagnosis and Management of CV Diseases in 2010
  • Place of Presentation: Taichung, Taiwan
  • Year and Date: 2010-11-21
• [Presentation] SHR-SPの血管壁脂質沈着におけるLOX-1の役割 (2010)
  • Author(s): 沢村達也
  • Organizer: 第13回Vitamin E Update Forum
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-08-20
• [Presentation] 酸化LDL受容体LOX-1と心血管病 (2010)
  • Author(s): 沢村達也
  • Organizer: 第3回臨床研究フォーラム
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2010-08-06
• [Presentation] CRP in LOX-1 Biology. (2010)
  • Author(s): 沢村達也
  • Organizer: Workshop on C-Reactive Protein
  • Place of Presentation: Birmingham, USA
  • Year and Date: 2010-06-03
• [Presentation] Recognition of endogenous C-reactive protein by LOX-1 abrogates myocardial infarction. (2010)
  • Author(s): 藤田佳子、垣野明美、佐藤優子、善本亮、沢村達也
  • Organizer: ISHR World Corgress 2010
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-05-13
• [Patent(Industrial Property Rights)] 融合タンパク質、核酸、ベクター、細胞、LABの測定方法、並びに、LAB測定用キット (2010)
  • Inventor(s): 沢村達也、岩元真
  • Industrial Property Rights Holder: 国立循環器病研究センター、(株)バイオマーカーサイエンス
  • Industrial Property Number: 特願2010-251701,特開2012-100585
  • Filing Date: 2010-11-10