2012 Fiscal Year Annual Research Report
酸化ＬＤＬ・血小板・白血球の血管壁作用を劇的に強める内因性因子の病態生理的意義
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22390051
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| Research Institution | 独立行政法人国立循環器病研究センター |
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Principal Investigator |
沢村 達也 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (30243033)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | LDL / 酸化LDL受容体 |
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| Research Abstract |
酸化LDL受容体LOX-1が酸化LDLを結合する際に、その結合を数十倍のオーダーで高める血中分子を同定した(以下co-factorと呼ぶ)。昨年度までの研究で、co-factorがLOX-1と協調して血小板や凝固系に働く可能性が示唆された。さらに、LOX-1が炎症においても重要であることがわかっている。そこで今年度は特に、血液凝固、血栓、炎症が同時に関与する病態に重点を置いて研究を進めた。
エンドトキシンを動物に投与すると、炎症反応とともに、播種性血管内凝固症候群(DIC)と呼ばれる、凝固反応の異常亢進が起こる。そこで、野生型マウス（WT）に、エンドトキシンを注射し、LOX-1の発現上昇を解析すると、もともと発現量の多い肺でも数倍、大動脈などのそれ以外の臓器では100倍程度の発現亢進が見られた。このことからLOX-1の役割がこの系で典型的に表れると考えられたので、LOX-1ノックアウトマウス（LOX-1KO）およびWTを用いて、凝固系の活性化状態を比較した。すると、WTでは6時間後をピークにトロンビン生成の指標であるトロンビン-アンチトロンビン複合体の血中濃度が有意に増加したが、LOX-1KOでは有意な増加は認められなかった。この際co-factorの血中濃度はWTとLOX-1KOで差はなく、LOX-1の有無が直接トロンビン生成に効いていることが示唆された。このように全身でのLOX-1の血液凝固系への影響が確認されたので、今後、血管局所でのLOX-1の血液凝固・血栓への影響の解析を行いたい。
一方、同様にDICを発症しやすい病態である妊娠高血圧症候群についても検討した。ヒト腸間膜動脈を妊娠中毒症患者血清で処理した血管ではLOX-1依存性に酸化LDLによる血管内皮障害が強く見られた。ここでのco-factorの役割の検証は今後の検討課題である。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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