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2011 Fiscal Year Annual Research Report

TGF-βシグナルの細胞応答選択的な制御手法の研究

Research Project

Project/Area Number 22390052
Research InstitutionUniversity of Yamanashi

Principal Investigator

宮澤 恵二  山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (40209896)

Keywords細胞増殖因子 / シグナル伝達 / 細胞運動性 / ペプチドブロッカー
Research Abstract

代表的な細胞増殖因子であるtransforming growth factor-β (TGF-β)は正常細胞に対して癌抑制的に作用するが、いったん癌化した細胞に対しては悪性化促進的に作用する。本研究では、癌悪性化に関与する細胞応答を選択的に抑制する手法の開発をめざしている。
平成22年度にはbHLH型転写因子Olig1が、TGF-βの下流のシグナル伝達因子であるSmadと複合体を形成し、TGF-βによる細胞運動性元進作用に関与することを明らかにした。また、SmadとOlig1の結合を阻害するペプチドブロッカーを開発し、これが細胞運動性元進を抑制することも見いだした。
平成23年度にはペプチドブロッカーの作用を詳細に検討し、TGF-βが細胞に惹起する応答のうちで、細胞運動性は抑制するが、細胞増殖抑制と上皮間葉転換は抑制しない事を見いだした。細胞運動性の亢進は、癌細胞の転移・浸潤につながると考えられており、癌悪性化に関与する細胞応答である。また、ペプチドブロッカーの細胞応答に対する選択性はTGF-β標的遺伝子への作用の選択性でよく説明できることもわかった。
以上の結果により、TGF-βによる細胞応答を選択的に抑制するためには、Smadと転写因子の複合体形成をターゲットとする手法が妥当であることが証明された。さらに有効な物質をスクリーニングするために、現在、Smad-Olig1の協調的転写制御作用をモニターするレポーターの構築を進めている。
一方、Smad-Olig1複合体による標的遺伝子の転写制御がpeptidyl-prolyl cis/trans isomeraseとして知られるPin1による制御を受けることを見いだした。これは、Smad-Olig1の作用をコントロールするための新たな作用部位となる可能性がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Smad-Olig1複合体の機能抑制ペプチドの機能評価は順調に進んだが,Smad-Olig1複合体による転写活性化のレポーター構築は、PCRを用いる実験系へのDNAのコンタミネーションにより遅れてしまった。

Strategy for Future Research Activity

Smad-Olig1複合体による転写活性化のレポーター構築の遅れは、問題点をすでに解決した。今後は順調に進展すると期待している。また、Smad-Olig1複合体の機能調節へのPin1の関与を新たに見いだした。この知見をさらに掘り下げ、細胞応答選択的な制御の新たな作用点を見いだすことが、有効な手法の開発につながると考えている。さらに今回開発したペプチドブロッカーの作用特異性について検討を進めたい。

  • Research Products

    (6 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Structure of dominant-negative helix-loop-helix transcriptional regulator HHM representing the autoinhibition state2012

    • Author(s)
      Ishii, R., et al
    • Journal Title

      EMBO J

      Volume: (in press)

    • DOI

      doi:10.1038/emboj.2012.77.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RB1CC1 positively regulates TGF-β signaling through modulation of Arkadia E3 ubiquitin ligase activity2011

    • Author(s)
      Koinuma, D., et al
    • Journal Title

      J.Biol.Chem.

      Volume: 286 Pages: 32502-32512

    • DOI

      10.1074/jbc.M111.227561

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Glioma-initiating cells retain their tumorigenicity through integration of the Sox axis and Oct42011

    • Author(s)
      Ikushima, H., et al
    • Journal Title

      J.Biol.Chem.

      Volume: 286 Pages: 41434-41441

    • DOI

      doi:10.1038/onc.2011.493

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Selective regulation of TGF-β-induced cellular responses2012

    • Author(s)
      Keiji Miyazawa
    • Organizer
      TGF-β Family : Signal Network in Biologocal Functions The 1st International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "Cooperative International Framework in TGF-β Family Signaling"
    • Place of Presentation
      東京大学小柴記念ホール(東京都)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-01-23
  • [Presentation] Smad共役因子Olig1はTGF-βにより誘導される細胞運動を制御する2011

    • Author(s)
      望月光由
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.med.yamanashi.ac.jp/basic/bioche02/

URL: 

Published: 2013-06-26  

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