2012 Fiscal Year Annual Research Report
持続炎症に併発するｍｉＲＮＡ機能減弱が原因となる消化器癌の発癌機構と制御法の探索
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22390058
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20396948)
前田 愼 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40415956)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 炎症性発癌 / microRNA |
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| Research Abstract |
「炎症性ストレスによる慢性的な『miRNA機能阻害』によって引き起こされる炎症性発癌」という新規の疾患概念を検証するために、昨年度に樹立したmiRNA反応性GFPマウスを用いて、炎症性発癌モデルにおけるmiRNAの機能変化を検定した。CMVプロモーターで転写される蛍光蛋白である GFP遺伝子 の 3’UTR に miRNA122/let7b/miR29b の標的配列を組み込んだコンストラクトを恒常的に発現するトランスジェニックマウスで、AOM/DSSを用いた大腸の炎症性発癌モデルの過程でのGFPの発現強度を免疫組織染色で検討したところ、持続炎症によってGFPの発現は増強し、慢性炎症に伴ってmicroRNAの機能が減弱することが示唆された。今年度は 介入試験を行なうため、薬剤ライブラリーとレポーター細胞を用いて microRNAの機能を増強する薬剤を探索した。300種以上の化合物から ある種のkinaseがmicroRNA機能を増強することをみいだし、その機構を解析した。
その結果、この薬剤はPAIP2と呼ばれるpolyA binding proteinに相互作用する分子の発現を増やしてその機能を抑制し、microRNAによるpolyAの短縮を増強する作用があることをみいだした。
この薬剤を先のAOM/DSSによる炎症性発癌モデルでin vivo投与したところ、確かに腫瘍形成が抑制された。Dicer遺伝子ノックアウトマウスではその効果は見られなかったことから、その作用はmicroRNAの機能を介していることが示唆された。
今年度はこの知見の分子機構をさらに詳細に解析するとともに、他の炎症性発癌モデル（Mdr2ノックアウトマウスにおける肝炎－肝癌モデル）などで再現性を検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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