2012 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトアミロイドーシス発症の分子機構―試験管内モデルと動物モデルの統合による解明―
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22390075
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
内木 宏延 福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋口 京一 信州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20173156)
長谷川 一浩 福井大学, 医学部, 助教 (60324159)
小澤 大作 福井大学, テニュアトラック推進本部, 助教 (60554524)
大越 忠和 福井大学, 医学部, 助教 (90362037)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 蛋白質 / 病理学 / 透析アミロイドーシス / β2-ミクログロブリン / アミロイド線維 |
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| Research Abstract |
血液透析の合併症であるβ2-ミクログロブリン(β2-m)アミロイド線維形成、毒性発揮及びその抑制の分子機構の解析を行い、実験系の構築を行った。(1)開放反応系を用いたβ2-mアミロイド線維伸長・脱重合反応系の検討：β2-mアミロイド線維を担体に固定し、ここにβ2-mと線維伸長促進因子を添加することで、線維を伸長させる開放反応系を構築し、線維伸長促進・抑制因子を探索している。(2)モデルマウスを用いた生体分子の機能解明：変異遺伝子を導入したヒトβ2-mトランスジェニックモデルマウスの作成を行い、当該遺伝子の影響の解析を試みている。(3) β2-mアミロイド線維形成阻害・分解をもたらす有機化合物の探索と培養細胞を用いた評価：β2-mアミロイド線維はウサギ滑膜由来細胞に対し、細胞毒性を有することを明らかにした。β2-mアミロイド線維は細胞表面に付着し、壊死及びアポトーシスの両者を引き起こすことで毒性を発揮すると考えられる。今後、細胞死を誘導するメカニズムを検討する予定である。(4)細胞外シャペロンのβ2-mアミロイド線維形成抑制機構解析：細胞外シャペロンのα2-マクログロブリン(α2M)が変性β2-mに結合し、β2-mアミロイド線維形成を阻害することを明らかにしている。分子レベルでその詳細を明らかにするために、α2Mの変性蛋白質との結合領域の同定を目指し、変異蛋白質等を作成し研究を進めている。さらに、high-throughput線維重合反応系により、アミロイド線維形成を抑制する新規細胞外シャペロンと考えられる血清アミロイドP成分やC反応性蛋白質の機能を解析した。その結果、これらがβ2-mアミロイドのみならずアルツハイマー病βアミロイド並びにII型糖尿病に関連するアミリンの線維形成を抑制することを示した。(5)上記の結果を用いて治療戦略の研究を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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