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2012 Fiscal Year Annual Research Report

肝幹細胞ニッチ制御と骨髄幹細胞の分化誘導に基づく肝再生治療戦略

Research Project

Project/Area Number 22390152
Research InstitutionTokai University

Principal Investigator

稲垣 豊  東海大学, 医学部, 教授 (80193548)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 浅原 孝之  東海大学, 医学部, 教授 (20246200)
Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Keywords肝線維症 / 肝再生 / 幹前駆細胞 / Notch / Jagged-1
Research Abstract

末期の肝硬変症例に対する唯一の根治的治療法は肝移植術であるが、ドナー肝臓の圧倒的な数不足のために実施症例はごく限られているのが現状である。肝移植に替わる新規治療法を確立することが社会的にも重要かつ急務であることを鑑み、我々は肝硬変症例に対する新たな線維化改善と肝臓再生促進治療法の開発に繋がる基礎研究を推進してきた。
肝臓は本来、再生能力に長けた臓器であり、例えばマウスの肝臓を70%切除しても、1週間から10日で元の大きさに復元する。ところが、線維化が進行すると肝臓の再生が阻害され、充分な回復ができなくなる。この時に駆り出されるのが、肝細胞の源となる「幹前駆細胞」である。我々は、肝線維化の進行とこの幹前駆細胞動員との関連を握る重要な因子として、幹前駆細胞の表面に発現するNotchという受容体と、それに結合するJagged-1に着目した。
生後間もなく全ての肝臓構成細胞でJagged-1遺伝子を欠損させたマウスでは、不規則な胆管増生と周囲の星細胞の活性化、さらには著明な線維の蓄積が認められた。また、肝細胞特異的にJagged-1を欠損させたマウスにおいては胆管構造に異常は見られなかったのに対して、門脈域の間葉系細胞特異的にJagged-1遺伝子を欠損させると胆管の形成不全とともに生育に伴って顕著な線維化が認められた。これらの所見から、間葉系細胞から幹前駆細胞へと伝達されるNotch/Jagged-1シグナルが、肝臓の発達や再生のみならず線維化進展を制御している可能性が示唆され、同シグナルを介する肝線維化と再生の病態連繋が初めて明らかにされた。
さらに、線維肝組織内に流入した骨髄細胞に由来し、線維化改善と再生促進を促す新規分子としてOpioid growth factor receptor-like 1を同定して、線維肝に対する新たな再生治療の道を切り開いた

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] 今なぜ肝線維化研究が注目されているのか.2013

    • Author(s)
      稲垣 豊
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 244 Pages: 513

  • [Journal Article] コラーゲン分子種と線維症形成へのかかわり.2013

    • Author(s)
      住吉秀明
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 244 Pages: 515-520

  • [Journal Article] Interplay between bone marrow and liver in the pathogenesis of hepatic fibrosis.2012

    • Author(s)
      Yutaka Inagaki
    • Journal Title

      Hepatol Res

      Volume: 42 Pages: 543-548

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2012.00978.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel strategies for hepatocellular carcinoma based on MMPs science.2012

    • Author(s)
      Isao Okazaki
    • Journal Title

      Anti-Cancer Agents Med Chem

      Volume: 12 Pages: 753-763

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 肝線維症治療の研究はどこまで進展したか?2012

    • Author(s)
      稲垣 豊
    • Journal Title

      肝胆膵

      Volume: 65 Pages: 253-260

  • [Presentation] 骨髄細胞に由来する新たな肝線維化改善・再生促進因子の同定と臨床応用.

    • Author(s)
      福光 寛
    • Organizer
      第48回肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      金沢
  • [Presentation] 胆汁うっ滞型肝線維症におけるコラーゲン産生細胞の起源と初期動態.

    • Author(s)
      茂呂 忠
    • Organizer
      第48回肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      金沢
  • [Presentation] Notch/Jagged-1シグナルを介した肝前駆細胞動員と線維化の制御機構.

    • Author(s)
      三上健一郎
    • Organizer
      第48回肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      金沢
  • [Presentation] 骨髄細胞に由来する新たな肝線維化改善・再生促進因子の同定と臨床応用.

    • Author(s)
      住吉秀明
    • Organizer
      第11回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] 線維肝の再生における骨髄と肝臓の臓器相関.

    • Author(s)
      稲垣 豊
    • Organizer
      第11回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Invited
  • [Presentation] Hepatocyte growth factor (HGF)による細胞増殖制御機構の解明.

    • Author(s)
      瀧澤友里
    • Organizer
      第19回肝細胞研究会
    • Place of Presentation
      札幌
  • [Presentation] Identification of a novel bone marrow cell-derived factor that suppresses fibrogenesis and accelerates regeneration of murine fibrotic liver.

    • Author(s)
      Yutaka Inagaki
    • Organizer
      63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
    • Place of Presentation
      Boston
  • [Presentation] 胆汁うっ滞型肝線維症におけるコラーゲン産生細胞の起源と初期動態.

    • Author(s)
      茂呂 忠
    • Organizer
      第26回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • Place of Presentation
      宇部
  • [Presentation] 細胞種特異的Notchシグナルによる肝線維化と再生の病態連繋.

    • Author(s)
      瀧澤友里
    • Organizer
      第26回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • Place of Presentation
      宇部
  • [Presentation] 細胞系譜特異的Notch/Jagged-1シグナルによる肝線維化と再生の病態形成.

    • Author(s)
      住吉秀明
    • Organizer
      第12回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Remarks] 東海大学大学院医学研究科研究指導教員一覧

    • URL

      http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/pdf/inagaki_yutaka_2013_04_01.pdf

URL: 

Published: 2014-07-24  

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