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2010 Fiscal Year Annual Research Report

分子標的治療における残存・耐性化機序の解明と克服に向けた基礎研究

Research Project

Project/Area Number 22390192
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

直江 知樹  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)

Keywords分子標的治療 / 残存 / 耐性 / がん薬物治療 / キナーゼ阻害剤
Research Abstract

本研究ではABLキナーゼ阻害剤治療におけるフィラデルフィア染色体陽性(Ph+)白血病の残存と耐性化の機序の解明ならびにその克服を目的とした。また急性前骨髄球性白血病(APL)における亜ヒ酸治療耐性機序に関する機序解明についても解析した。
invaderアッセイによって、イマチニブ耐性を示す慢性骨髄性白血病(CML慢性期29例、AP/BC14例)、Ph+急性リンパ性白血病(ALL)17例においてBCR-ABL変異を50%に認めた。またBCR-ABLにおけるキナーゼドメイン領域の新たな挿入変異K249RGGを発見し、さらにイマチニブ治療中にT315Iが出現した患者では、CD34+CD38+前駆細胞分画に最初の出現を認めた。Ph+ALLのex vivoでのイマチニブ処理ではCD34+38-分画でより残存傾向を示した。この分画ではBCR-ABLのリン酸化は抑制されていたが、静止期細胞が多いことが残存の原因と考えられた。PI3K-AKT-mTORシグナルは幹細胞の生存・維持に重要であることが示されており、mTOR阻害剤エベロリムスの併用の効果を確かめた。ex vivoおよびin vivoにおいて、エベロリムス併用が有意に白血病の増殖を抑制することを示した。
一方、APLでは亜ヒ酸がレチノイン酸の感受性と関わりなく有効であることが示されているが、その作用機序は十分明らかではない。我々は15例中2例に亜ヒ酸抵抗例を認め、この2例でPML-RARAキメラ転写因子のPML部分におけるB2ドメインにおける点変異を見いだした。この変異はPML-RARAの亜ヒ酸感受性と関わっていた。最近この部位は亜ヒ酸結合領域としてPMLオリゴマー形成に関わると報告されており、この所見とあわせると亜ヒ酸はPML-RARAを標的とする治療法であるといえる。

  • Research Products

    (6 results)

All 2011 2010

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] BCR-ABL1 mutations in patients with imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia by use of the PCR-Invader assay.2011

    • Author(s)
      Ono T, Naoe T, et al.
    • Journal Title

      Leuk Res.

      Volume: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] AX5-PML acts as a dual dominant-negative form of both PAX 5 and PML.2011

    • Author(s)
      Kurahashi S, Naoe T, et al.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Trough plasma concentration of imatinib reflects BCR-ABL kinase inhibitory activity and clinical response in chronic-phase chronic myeloid leukemia : a renort from the BINGO study.2010

    • Author(s)
      Ishikawa Y, Naoe T, et al.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 101 Pages: 2186-92

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Biomarkers In Cell Death of Imatinib-Resistant Ph-Leukemia Cells During Treatment with mTOR Inhibitor, Everolimus.2010

    • Author(s)
      Miho M, Naoe T, et al.
    • Organizer
      52nd ASH Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      Orlando, FL U.S.A
    • Year and Date
      2010-12-06
  • [Book] 造血器腫瘍取り扱い規約2010

    • Author(s)
      直江知樹, 他
    • Total Pages
      204-222
    • Publisher
      金原出版
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 細胞を用いたデリバリーシステムの構築2010

    • Inventor(s)
      直江知樹, 他
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道システム/法人岐大/法人名大
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2010/068314
    • Filing Date
      2010-10-19

URL: 

Published: 2012-07-19  

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