2012 Fiscal Year Annual Research Report
分子標的治療における残存・耐性化機序の解明と克服に向けた基礎研究
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22390192
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
直江 知樹 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50217634)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨田 章裕 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80378215)
南 陽介 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60513752)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 分子標的治療 / 残存 / 耐性 / がん薬物治療 / キナーゼ阻害剤 |
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| Research Abstract |
リツキシマブへの耐性について
①野生型CD20の細胞膜への発現があるにもかかわらずリツキシマブ耐性を示す症例でのリンパ腫細胞を用い、その分子メカニズムを解析した。リツキシマブが膜表面に結合した後のリピッドラフトへの移動、カルシウム流入、細胞内シグナル伝達に異常がある可能性が認められ、CD20の蛋白修飾がこれに関わっている可能性が示された。②CD20発現が細胞内免疫染色(+)/フローサイトメトリー(-～＋)を示す腫瘍細胞におけるリツキシマブ反応性についてin vitroで検討し、第二世代抗CD20抗体の有効性は発現量との関わりにおいて決定されること、クラスIとクラスIIとは細胞傷害性のメカニズムに違いがあることを明らかにした。③リツキシマブ耐性化を示す腫瘍細胞をNOG/SCIDマウスに移植し（Xenograftモデル）、in vivoの系におけるリツキシマブ耐性の確認と、他の抗CD20抗体や分子標的薬との併用による、耐性化の克服の可能性を検討した。
イマチニブ治療で残存する慢性骨髄性白血病幹細胞分画へのアプローチ
①イマチニブIM治療後残存白血病は主にCD34+38-分画にありBCR-ABLは非活性化しているにもかかわらず細胞周期が停止した状態で生存していた。②薬剤スクリーニングによって、PI3K/AKT/mTORシグナル経路に対する阻害剤あるいはHedgehog経路に対する阻害剤が細胞死を誘導することが明らかになった。BEZ235低濃度ではnegative feedback-loop効果をみることなく細胞死が誘導された。また実際、Hedgehog阻害剤のin vivoでの併用における有効性を明らかにした。③新規STAT阻害剤・mTOR阻害剤について、その作用機序、各種細胞株および臨床検体に対する抑制効果、糖代謝その他への影響、幹細胞への影響を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(5 results)
