2010 Fiscal Year Annual Research Report
CD26分子のヒト免疫系での機能解析と自己免疫疾患への臨床応用の基礎的研究
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22390200
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50190210)
岩田 哲史 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (00396871)
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| Keywords | CD26/DPPIV / 共刺激 / xeno-GVHD / ヒト化CD26抗体 / Granzyme B / 糖尿病 / Fas Ligand |
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| Research Abstract |
(1)ヒトT細胞が炎症のエフェクターとして働く病態モデルとして、xeno-GVHDモデルマウス(huPBL-NOGマウス)の系を用いた。このマウスに対し、ヒト化CD26抗体を投与することで、ヒトT細胞がマウス体内に生着していながら著明な生存期間の延長と体重減少の軽減が認められた。マウス体内でのヒトT細胞のCD26の発現を経時的に解析した結果、CD4^+およびCD8^+T細胞ともに移植初期にCD26の発現が移植前よりも顕著に増強していたのに対し、抗体を投与するとCD26陽性T細胞の生着が阻害された。さらに、CFSEでラベルしたヒトPBMCをマウスに移植して細胞分裂の解析を行った結果、抗CD26抗体の投与によりヒトCD8^+T細胞の細胞分裂が優先的に抑制されることが示された。また、in vitroにおいて、代表的な共刺激分子であるCD28共刺激と比較してCD26共刺激はヒトCD8^+T細胞に対し、細胞傷害における主要なエフェクター分子であるGranzyme Bの発現を顕著に亢進し、炎症性サイトカインであるTNF-α、IFN-γおよび可溶性Fas Ligandの産生を選択的に増強し、非常に強い細胞傷害活性を獲得させた。
(2)CD26/DPPIV分子はエフェクターT細胞だけでなく、細い血管の炎症部位にも発現している。血管の炎症は糖尿病における小及び大血管障害の鍵となるため、CD26/DPPIVの血管内皮細胞への直接的役割を検討した。TNF-αやIL-1のような炎症性サイトカインは小血管内皮細胞上のCD26発現を減少させ、遺伝的及び薬理的な手法によるCD26/DPPIVの発現抑制はin vivo及びin vitroにおける血管内皮細胞の成長を増強した。DPPIV酵素阻害剤は2型糖尿病の治療薬として広く用いられているが、我々の結果ではDPPIV酵素阻害剤は血管内皮の成長に重要な役割を果たし、糖尿病の血管障害による局所循環の回復に有用である可能性を示唆している。
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[Journal Article] Identification of cancer stem cell markers in human malignant mesothelioma cells.2011
Author(s)
Ghani FI, Yamazaki H, Iwata S, Okamoto T, Aoe K, Okabe K, Mimura Y, Fujimoto N, Kishimoto T, Yamada T, Xu CW, Morimoto C.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 404
Pages: 735-742
Peer Reviewed
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[Journal Article] Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice.2011
Author(s)
Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y.
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Journal Title
Diabetes.
Volume: 60
Pages: 1246-1257
Peer Reviewed
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[Journal Article] Crosstalk between glucocorticoid receptor and nutritional sensor mTOR in skeletal muscle.2011
Author(s)
Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H.
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Journal Title
Cell Metab.
Volume: 13
Pages: 170-182
Peer Reviewed
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