2011 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー異常改善と脳特的ペプチドによる新たなライソゾーム病治療法の開発
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22390207
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
難波 栄二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
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| Keywords | ライソゾーム病 / 小児神経変成疾患 / 治療法開発 / オートファジー / エンドサイトーシス / 脂質代謝異常 / シグナル伝達 / シャペロン |
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| Research Abstract |
遺伝性ライソゾーム病の中枢神経障害に対し、ケミカルシャペロン療法などの新規治療法の開発研究は進んでいる。一方、神経細胞におけるライソゾーム内基質蓄積から細胞機能障害に至る詳細な分子機構は未だ不明な点が多く残されており、病態に関連する機能分子を同定することは、新たな分子標的療法の確立のために重要と考えられる。これまで、ライソゾーム病であるGM1-ガングリオシドーシスモデルマウス脳においてオートファジーなどの蛋白質分解系の異常を同定してきた。また、オートファジー関連蛋白質であるp62蛋白質の疾患神経細胞内の蓄積を明らかにしてきた。一方、オートファジーはミトコンドリアの品質管理(ミトファジー)にも重要な役割を果たしていることが近年明らかにされ、神経変成疾患との関連が注目されている。GM1-ガングリオシドーシス細胞においてもミトコンドリア膜電位の低下などの機能を見いだしていたが、本年度はミトファジーに関連するヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)について解析を行った。培養神経細胞にライソゾーム機能阻害剤を作用させ、ライソゾーム内脂質蓄積を誘導したライソゾーム病モデル神経細胞では、p62とともにHDAC6蛋白質のライソゾーム内蓄積を認めた。また、同様の細胞でalpha-tubulinのアセチル化が現象していた。さらに、HDAC阻害剤はアセチル化alpha-tubulinの発現を亢進した。これらの結果から、HDAC6の亢進によるアセチル化alpha-tubulinの現象が神経細胞機能障害と関連している可能性を示した。今後はHDAC6特異的阻害剤などの検討を行うことで、より詳細な分子解析を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ライソゾーム病モデルマウス脳および培養神経細胞モデルを用い、オートファジー機能異常に関連する機能分子を同定し、病態との関連性に関する機能解析を行い、有用な知見を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
GM1-ガングリオシドーシスマウス脳病態に関連するオートファジー異常関連蛋白質の同定と機能解析を行う。また、GM1-ガングリオシドーシスモデルマウス脳神経細胞に特的に結合するペプチドの同定を、ファージディスプレイ法を用い試みる。
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Research Products
(10 results)
