2012 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー異常改善と脳特異的ペプチドによる新たなライソゾーム病治療法の開発
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22390207
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
難波 栄二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | ライソゾーム病 / 小児神経変成疾患 / 治療法開発 / オートファジー / エンドサイトーシス / 脂質代謝異常 / シグナル伝達 / シャペロン |
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| Research Abstract |
遺伝性ライソゾーム病の中枢神経障害に対し、ケミカルシャペロン療法などの新規治療法の開発研究は進んでいる一方、神経細胞機能障害に至る詳細な分子機構は未だ不明な点が多く残されている。これまで、ライソゾーム病であるGM1-ガングリオシドーシスモデルマウス脳においてオートファジー分解系の異常とミトコンドリア機能異常と神経細胞障害の関連を明らかにしてきた。本年度は、培養神経細胞モデル系を用い、分子解析を行った。培養神経芽細胞腫細胞株にライソゾーム由来コレステロール輸送阻害剤U18666Aとライソゾーム融合阻害剤クロロキンを作用させた細胞では、ライソゾーム内に遊離コレステロール蓄積を引き起こし、LC3-II、p62などのオートファジー蛋白質の蓄積が誘導され、ミトコンドリア膜電位の低下を示した。さらにこの細胞にミトコンドリア機能阻害剤を作用させると、機能低下したミトコンドリアがライソゾーム内に蓄積した。また、HDAC6蛋白質も同時に蓄積し、細胞内のミトコンドリア品質管理機能の低下を示唆した。さらに、HDAC6の基質であるalpha-tubulinのアセチル化の低下も検出した。そこで、HDAC6阻害剤およびpan-HDAC阻害剤の効果を検討した結果、pan-HDAC阻害剤はHDAC6蓄積、tubulinの低アセチル化およびライソゾーム内脂質蓄積に対する軽減効果を示したのに対し、HDAC6阻害剤はHDAC6蓄積と低アセチル化の軽減効果は示したが、脂質蓄積は改善しなかった。以上の結果から、ライソゾーム病神経細胞内では、ライソゾーム内脂質蓄積を起因と、オートファジー異常、ミトコンドリア異常に加えヒストン脱アセチル化の異常が複雑に関連していることを示すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(11 results)
