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2011 Fiscal Year Annual Research Report

心臓流出路を形成する細胞の発生分化と相互作用を制御する分子機構

Research Project

Project/Area Number 22390211
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

山岸 敬幸  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40255500)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 内田 敬子  慶應義塾大学, 医学部, 共同研究員 (50286522)
土橋 隆俊  慶應義塾大学, 医学部, 共同研究員 (10286528)
山岸 千尋  慶應義塾大学, 医学部, 共同研究員 (10296618)
古道 一樹  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (10338105)
牧野 伸司  慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (20306707)
Keywords形態形成 / 細胞分化 / 発生医学 / 分子生物学 / モデル動物 / 先天性心疾患
Research Abstract

先天性心疾患は、出生約1%におこる最も頻度の高い先天異常の一つで、心臓発生の異常に起因する。近年、心臓の各領域の発生には、いくつかの由来の異なる前駆細胞が協調的に働くことが判明してきた。流出路の発生には2種の前駆細胞、二次心臓領域細胞(SHF)と心臓神経堤細胞(CNC)の働きが必須であるが、それらの細胞の相互作用によって正常な流出路が形成される機序はいまだ明確でない。研究代表者らは、SHFに発現し、CNCの遊走に関与すると推測される神経血管誘導因子・Sema3cの発現制御機構を明らかにすることにより、流出路発生におけるSHFとCNCの細胞間相互作用の分子機構を解明することを目的として研究を計画した。Sema3cのenhancerにlacZ遺伝子を連結・導入したtransgenicマウスの解析とChlPおよびluciferase assayを組み合わせ、Sema3Cの上流直接活性化因子としてFoxc1/c2およびSox4を、上流抑制因子としてTbx1を特定した。さらに、Foxc1/c2によるSema3Cの活性化機構とTbx1によるSema3Cの抑制機構に関して、Foxc1/2ノックアウトマウスおよびTbx1発現低下マウスを用いてin vivoで解析した。Foxc1/2はSema3CのSHFにおける正常な発現を活性化する一方、Tbx1の発現低下により、Sema3Cは正常で発現するSHFだけでなく、CNCにも異所性に発現し、その結果CNCの遊走が停止し、心臓流出路へ到達できないことが示唆された。さらに、Sema3C、Fgf8、Bmp4タンパクおよび抗体を胚に添加する実験の結果、Tbx1によるSema3Cの抑制機構は、SHFによる直接的作用と、CNCではFgf8を介する作用であることが推定された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究目的に沿って研究計画・方法にかかげた平成22年度分については、概ね達成し、平成23年度以降分としてかかげた計画に関連する部分を残すのみである。平成23年度以降分の研究計画の中でTbx1に関連する部分は達成している。

Strategy for Future Research Activity

平成24年度は、平成22~23年度に得られた実験結果を発展させ、Sema3Cの上流因子の検索および分子機序解明に焦点して推進する。Tbx1に関連する部分がオーバーラップするため、網羅的解析よりも候補遺伝子に特化した実験に重点を置き、確固たる成果を得る。GATA6と相互作用する因子の同定、小型魚類の心臓流出路形成細胞の解析をすでに開始しており、年度中に実験を終了し論文投稿できるよう推進する。

  • Research Products

    (16 results)

All 2012 2011

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (6 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Genetic Analysis of Essential Cardiac Transcription Factors in 256 Pati-ents with Non-Syndromic Congenital Heart Defects2012

    • Author(s)
      Kodo K, Yamagishi H, et al
    • Journal Title

      Circulation Journal

      Volume: (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Impact of Cardiac Surgery in Patients with Trisomy 18 and Trisomy 13 in Japan2011

    • Author(s)
      Maeda J, Yamagishi H, et al
    • Journal Title

      American Journal of Medical Genetics

      Volume: 155A Pages: 2641-2646

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A decade of advances in molecular embryology and genetics underlying congenital heart defects2011

    • Author(s)
      Kodo K, Yamagishi H
    • Journal Title

      Circulation Journal

      Volume: 75 Pages: 2296-2304

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors are essential for the development of the second heart field2011

    • Author(s)
      Nakazawa M, Yamagishi H, et al
    • Journal Title

      Journal of Molecular Cellular Cardiology

      Volume: 51 Pages: 58-66

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 先天性心疾患の遺伝子研究2011

    • Author(s)
      山岸敬幸
    • Journal Title

      進歩する心臓研究-Tokyo Heart Journal-

      Volume: 58 Pages: 31-39

  • [Journal Article] 心臓の発生・発達とカルシウムシグナル2011

    • Author(s)
      内田敬子、山岸敬幸
    • Journal Title

      心臓

      Volume: 43 Pages: 615-619

  • [Journal Article] 先天性心疾患とRSウイルス感染症2011

    • Author(s)
      柴田映道、山岸敬幸
    • Journal Title

      小児科

      Volume: 52 Pages: 1477-1486

  • [Presentation] 心臓におけるIP3レセプターの新たな機能2012

    • Author(s)
      山岸敬幸
    • Organizer
      日本生理学会
    • Place of Presentation
      松本文化会館(長野県)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-03-29
  • [Presentation] Embryology and morphology of heterotaxy connecting to clinical activity2012

    • Author(s)
      Yamagishi H
    • Organizer
      Mt.Fuji Network Forum
    • Place of Presentation
      Granship (Shizuoka, Japan)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-03-03
  • [Presentation] Identification of Upstream Regulatory Mechanisms of Semaphorin 3c Signaling During the Development of the Outflow Tract2011

    • Author(s)
      Kodo K, Yamagishi H, et al
    • Organizer
      American Heart Association Scientific Session
    • Place of Presentation
      Orlando, USA
    • Year and Date
      2011-11-14
  • [Presentation] 神経堤細胞と先天性心疾患2011

    • Author(s)
      山岸敬幸
    • Organizer
      日本小児循環器学会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-08
  • [Presentation] A novel transcriptional cascade controlling the Semaphorin-Plexin signaling during heart development2011

    • Author(s)
      Kodo K, Yamagishi H, et al
    • Organizer
      Weinstein Cardiovascular Conference
    • Place of Presentation
      Cincinnati, USA
    • Year and Date
      2011-05-06
  • [Presentation] Developmental origins of syndromic and non-syndromic cardiac defects2011

    • Author(s)
      Yamagishi H
    • Organizer
      Pediatric Academic Society (PAS/ASPR) 2011
    • Place of Presentation
      Denver, USA(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-01
  • [Book] 新・心臓病診療プラクティス18大人になった先天性心疾患2012

    • Author(s)
      山岸敬幸、柴田映道
    • Total Pages
      275
    • Publisher
      文光堂
  • [Book] 小児科診療ガイドライン(第2版)2011

    • Author(s)
      潟山亮平、山岸敬幸
    • Total Pages
      558
    • Publisher
      総合医学社
  • [Book] 小児科臨床ピクシス26小児慢性疾患のサポート2011

    • Author(s)
      山岸敬幸、仲澤麻紀
    • Total Pages
      275
    • Publisher
      中山書店

URL: 

Published: 2013-06-26  

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