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2011 Fiscal Year Annual Research Report

神経線維腫症原因遺伝子の異常による腫瘍化シグナルの解明と分子治療戦略の基礎構築

Research Project

Project/Area Number 22390281
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

荒木 令江  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (80253722)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 倉津 純一  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20145296)
Keywords神経線維腫症 / NF1 / NF2 / プロテオミクス / 腫瘍抑制シグナル / Neurofibromin / Merlin / siRNA
Research Abstract

神経線維腫症NFは、主に多発性神経線維腫を始め多彩な病態を示すNF1と、加えて中枢神経系多発性良性腫瘍を特徴とするNF2からなる難治性の遺伝性疾患である。NF1の原因遺伝子産物NeurofibrominはRas-GAP相同領域を有し、その機能の欠損によるRasを介した細胞内シグナル伝達異常は、神経系細胞の増殖と分化異常を誘発し、NF1の病態に関わると考えられている。Neurofibrominの神経系細胞内機能とその欠損による細胞増殖分化異常の機構を明らかにするため、RNA干渉(siRNA)法を用いたNF1発現抑制によって、神経系細胞に及ぼすNGFによる分化誘導への影響を解析し、生じた表現形の細胞内責任シグナル分子群を、独自に開発したiPEACH(データ統合マニング法)を用いた融合プロテオミクスによって詳細に検討した。siRNAによりNF1発現を抑制したPC12細胞は神経突起伸長が阻害され、また、シュワン細胞は細胞増殖亢進と細胞形態拡大化、細胞骨格系の制御異常、運動能の亢進が観察された。NF1発現抑制細胞およびコントロール細胞より蛋白質およびmRNAを抽出し、iTRAQ、DNA array、2D-DIGEを組み合わせた融合プロテオミクスにより、生じた表現形の細胞内責任シグナル分子群の同定を試みた。NF1発現抑制により、NGF刺激PC12内で特異的に発現が変動する100種の蛋白質を確認し、これら発現変動分子を中心としたネットワーク解析により、細胞膜におけるカルシウムポンプ、カドヘリン、インテグリンやそれらの制御因子、およびTCTP、14-3-3、galectin3、dynein-GR-Cox1シグナルに関わる分子ネットワークが、NF1ノックダウン細胞内で変動していることが明らかとなった。これらの分子ネットワークの異常活性化阻害剤が、NF1に関わる病態を改善する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NF1の解析を主に推進し、NF1遺伝子のSiRNAによるノックダウン細胞における病態に関連した細胞機能変化に連動するシグナル分子群の検索・同定、およびNF1蛋白質と相互作用する細胞内分子群の同定と、これらの活性制御機構解析に関しては、当初の計画以上に推進している。

Strategy for Future Research Activity

融合プロテオミクス方法論と解析ソフトウエアを、NF解析に最適化したものとしてより詳細に開発する。また、現在までに同定された分子群に加えて、新たな分子群を追加し、これらの臨床応用が可能であるかどうかの,詳細な細胞生物学的検証と、動物検証実験を押し進める予定である。

  • Research Products

    (38 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (19 results) (of which Peer Reviewed: 18 results) Presentation (17 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Integrated proteomics for studying cellular mechanism of neural tumor formation2012

    • Author(s)
      Araki, N
    • Journal Title

      Connective Tissue Research

      Volume: (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endoscopic surgical treatment for pituitary apoplexy in three elderly patients over the age of 802012

    • Author(s)
      Makino K, Nakamura H, Hide T, Kuratsu J
    • Journal Title

      J Neurooncol

      Volume: 106(1) Pages: 155-60

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel serum carbohydrate marker on MUC5AC : values for diagnostic and prognostic indicators for cholangiocarcinoma2011

    • Author(s)
      Silsirivanit A, Araki N, Pairojkul C, Wongkham C, Narimatsu H, Kuwahara K, Wongkham S, Sakaguchi N
    • Journal Title

      Cancer

      Volume: 117(15) Pages: 3393-403

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression and purification of human FROUNT, a common cytosolic regulator of CCR2 and CCR52011

    • Author(s)
      Esaki K, Terashima Y, Toda E, Yoshinaga S, Araki N, Matsushima K, Terasawa H
    • Journal Title

      Protein Expression and Purification

      Volume: 77(1) Pages: 86-91

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] M2 macrophage/microglial cells induce activation of stat3 in primary central nervous system lymphoma2011

    • Author(s)
      Komohara Y, Horlad H, Ohnishi K, Ohta K, Makino K, Hondo H,Yamanaka R, Kajiwara K, Saito T, Kuratsu J, Takeya M
    • Journal Title

      J Clin Exp Hematop

      Volume: 51(2) Pages: 93-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ruptured cerebral aneurysm associated with a persistent primitive trigeminal artery variant2011

    • Author(s)
      Yamamoto T, Hasegawa Y, Ohmori Y, Kawano T, Kai Y, Morioka M, Kuratsu J
    • Journal Title

      Surg Neurol Int

      Volume: 2 Pages: 126

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endoscopic surgical treatment for pituitary apoplexy in three elderly patients over the age of 802011

    • Author(s)
      Hasegawa Y, Yano S, Sakurama T, Ohmori Y, Kawano T, Morioka M, Chen H, Zhang JH, Kuratsu J
    • Journal Title

      Acta Neurochir Suppl

      Volume: 111 Pages: 429-33

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular and clinical analysis of glioblastoma with an oligodendroglial component (GBMO)2011

    • Author(s)
      Nakamura H, Makino K, Kuratsu J
    • Journal Title

      Brain Iumor Pathol

      Volume: 28(3) Pages: 185-90

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Strategy for treating unruptured vertebral artery dissecting aneurysms. Neurosurgery2011

    • Author(s)
      Kai Y, Nishi T, Watanabe M, Morioka M, Hirano T, Yano S, Ohmori Y, Kawano T, Hamada J, Kuratsu J
    • Journal Title

      Brain Tumor Pathol

      Volume: 69(5) Pages: 1085-91

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coil embolization of an aneurysm located at the trunk of the persistent primitive trigeminal artery2011

    • Author(s)
      Kai Y, Ohmori Y, Watanabe M, Morioka M, Hirano T, Kawano T, Sakurama T, Miura A, Kuratsu J
    • Journal Title

      Neurol Med Chir (Tokyo)

      Volume: 51(5) Pages: 361-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of a kit to treat subarachnoid hemorrhage by intrathecal simple urokinase infusion (ITSUKI) therapy : preliminary results in patients with World Federation of Neurological Surgery (WFNS) grade V subara chnoid hemorrhage2011

    • Author(s)
      Kai Y, Ito K, Watanabe M, Morioka M, Yano S, Ohmori Y, Kawano T, Hamada J, Kuratsu J
    • Journal Title

      World Neurosurg

      Volume: 75(3-4) Pages: 485-90

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Therapy-associated secondary tumors in patients with non-germinomatous malignant germ cell tumors2011

    • Author(s)
      Nakamura H, Makino K, Ushio Y, Arima R, Kuratsu J
    • Journal Title

      J Neurooncol

      Volume: 105(2) Pages: 359-64

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evaluation of neoadjuvant therapy in patients with nongerminomatous malignatit germ cell tumors2011

    • Author(s)
      Nakamura H, Makino K, Kochi M, Ushio Y, Kuratsu J
    • Journal Title

      J Neurosurg Pediatr

      Volume: 7(4) Pages: 7(4)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gpi pallidal stimulation for Lance-Adams syndrome2011

    • Author(s)
      Yamada K, Sakurama T, Soyama N, Kuratsu J
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: 76(14) Pages: 1270-2

  • [Journal Article] Does adding FDG-PET to MRI improve the differentiation between primary cerebral lymphoma and glioblastoma? Observer performance study2011

    • Author(s)
      Makino K, Hirai T, Nakamura H, Murakami R, Kitajima M, Shigematsu Y, Nakashima R, Shiraishi S, Uetani H, Iwashita K, Akter M, Yamashita Y, Kuratsu J
    • Journal Title

      Ann Nucl Med

      Volume: 25(6) Pages: 432-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cilostazol improves symptomatic intracranial artery stenosis-Evaluation of cerebral blood flow with single photon emission computed tomography2011

    • Author(s)
      Kai Y, Watanabe M, Morioka M, Hirano T, Yano S, Ohmori Y, Kawano T, Hamada J, Kuratsu J
    • Journal Title

      Surg Neurol Int

      Volume: 24 Pages: 2-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Granulocyte colony-stimulating factor enhances the angiogenetic effect of indirect bypass surgery for chronic cerebral hypoperfusion in a rat model2011

    • Author(s)
      Ohmori Y, Morioka M, Kaku Y, Kawano T, Kuratsu J
    • Journal Title

      Neurosurgery

      Volume: 68(5) Pages: 1372-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epidemiological study of primary intracranial tumors : a regional survey in Kumamoto prefecture in southern Japan-20-year study2011

    • Author(s)
      Nakamura H, Makino K, Yano S, Kuratsu J; Kumamoto Brain Tumor Research Group
    • Journal Title

      Int J Clin Oncol

      Volume: 16(4) Pages: 314-21

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ruptured aneurysm at an anastomotic artery extending from the vertebral artery to the posterior inferior cerebellar artery : a case report2011

    • Author(s)
      Matsumoto J, Uemura S, Hayasaki A, Kimura H, Morioka M, Kuratsu J
    • Journal Title

      Acta Neurochir (Wien)

      Volume: 153(4) Pages: 931-5

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] バイオ分野で京を使うために2011

    • Author(s)
      荒木令江
    • Organizer
      世界最速コンピューター「京」と生命科学
    • Place of Presentation
      九州大学医学部 百年講堂(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-06
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによるグリオーマの化学治療予後予測分子ネットワークの解析2011

    • Author(s)
      荒木令江、水口惣平、森川崇、坪田誠之、小林大樹、平山未央、緑川宇一、中村英夫、倉津純一
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(招待講演)
    • Year and Date
      2011-10-05
  • [Presentation] Glycans on MUC5AC mucin as diagnostic/prognostic and early markers for cholangiocarcinoma2011

    • Author(s)
      Wongkham S, Silsirvivanit A, Wongkham C, Pairojkul C, Narimatsu Y, Narimatsu H, kuwahara K, Araki n, Sakaguchi N
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011-10-05
  • [Presentation] ヒト舌癌におけるHIF-1αを介した高転移性がん細胞の増殖機構の解析2011

    • Author(s)
      森藤政代、新堀晶子、水口惣平、小林大樹、荒木令江
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011-10-03
  • [Presentation] Significance of fucosyltransferase III in cholangiocarcinoma progression2011

    • Author(s)
      Silsirivant A, Araki N, Wongkham C, Kuwahara N, Sakaguchi N, Narimatsu Y, Narimatsu H, Wongkham S
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011-10-03
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによる悪性脳腫瘍化学治療耐性に関わる分子ネットワークの解析2011

    • Author(s)
      荒木令江、水口惣平、森川崇、坪田誠之、小林大樹、平山未央、緑川宇一、南部晶子、中村英夫、倉津純一
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館
    • Year and Date
      2011-09-24
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによるNF1腫瘍抑制遺伝子Neurofibrominの機能欠損による神経系細胞内異常シグナルの解析2011

    • Author(s)
      平山未央、小林大樹、森川崇、長山慈、緑川宇一、水口惣平、荒木令江
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館
    • Year and Date
      2011-09-23
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによる幹細胞様グリオーマの分化制御機構の解析2011

    • Author(s)
      南部晶子、緑川宇一、水口惣平、長山慈、永井美奈子、平野久、荒木令江
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館
    • Year and Date
      2011-09-22
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによる腫瘍特異的分子ネットワークの解析と病態マーカー/治療ターゲット開発への応用2011

    • Author(s)
      荒木令江
    • Organizer
      ライフサイエンス統合データベースセンター講演会
    • Place of Presentation
      東京大学工学部12号館(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-07
  • [Presentation] iPEACHを用いた統合プロテオミクスデータファイルの作成と応用2011

    • Author(s)
      水口惣平、荒木令江
    • Organizer
      ライフサイエンス統合データベースセンター講演会
    • Place of Presentation
      東京大学工学部12号館(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-07
  • [Presentation] 病態マーカーと治療ターゲット開発のための融合プロテオミクス2011

    • Author(s)
      荒木令江、水口惣平、森川崇、緑川宇一、ウィルソン森藤政代、南部-新堀晶子、小林大樹、坪田誠之、中村英夫、倉津純一
    • Organizer
      日本プロテオーム学会2011年大会日本ヒトプロテオーム機構第9回大会
    • Place of Presentation
      新潟市朱鷲メッセ(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-29
  • [Presentation] 2D-PAGE/2D-DIGEの基本・新技術と応用2011

    • Author(s)
      荒木令江
    • Organizer
      日本プロテオーム学会2011年大会日本ヒトプロテオーム機構第9回大会
    • Place of Presentation
      新潟市朱鷲メッセ(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-29
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによるNF1腫瘍抑制タンパク質の神経系細胞内発現抑制を介した異常シグナル分子群の解析2011

    • Author(s)
      平山未央、小林大樹、森川崇、長山慈、緑川宇一、水口惣平、荒木令江
    • Organizer
      日本プロテオーム学会2011年大会日本ヒトプロテオーム機構第9回大会
    • Place of Presentation
      新潟市朱鷲メッセ
    • Year and Date
      2011-07-29
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによる病態解析と創薬へのアプローチ2011

    • Author(s)
      荒木令江
    • Organizer
      熊本大学拠点形成研究B主催薬学部附属創薬研究センター共催医薬品スクリーニング学特別講演
    • Place of Presentation
      熊本大学薬学部宮本記念館(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-19
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによる神経系腫瘍の発症メカニズムの解析2011

    • Author(s)
      荒木令江
    • Organizer
      第43回日本結合組織学会学術大会第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • Place of Presentation
      別府ビーコンプラザ(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-10
  • [Presentation] iPEACHを用いた融合プロテオミクスによる病態関連分子群の統合解析とその検証法2011

    • Author(s)
      荒木令江
    • Organizer
      東京医科歯科大講演
    • Place of Presentation
      東京医科歯科大学(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-01
  • [Presentation] 融合プロテオミクスによる病態関連分子群の統合解析と検証2011

    • Author(s)
      荒木令江
    • Organizer
      第61回日本電気泳動学会シンポジウム第7回日本臨床ヒトプロテオーム研究会2011
    • Place of Presentation
      山口大学(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-09
  • [Remarks]

    • URL

      http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/tumor/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 融合プロテオミクスによるNF1特異的タンパク質の同定方法、NF1特異的タンパク質発現抑制方法、NF1特異的タンパク質の腫瘍マーカー及び治療ターゲットとしての使用方法2012

    • Inventor(s)
      荒木令江, 他3名
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人熊本大学
    • Industrial Property Number
      特願2012-075242
    • Filing Date
      2012-03-28

URL: 

Published: 2013-06-26  

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