2012 Fiscal Year Annual Research Report
神経線維腫症原因遺伝子の異常による腫瘍化シグナルの解明と分子治療戦略の基礎構築
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22390281
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
荒木 令江 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (80253722)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉津 純一 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (20145296)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 神経線維腫症 / プロテオミクス |
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| Research Abstract |
神経線維腫症１型（NF1）は、多発性神経線維腫を始め多彩な病態を示す遺伝性疾患である。NF1原因遺伝子産物の欠損による細胞内シグナル異常は、神経系細胞の増殖と分化異常を誘発し、NF1の病態に関わると考えられる。NF1蛋白の神経系細胞内機能とその欠損による細胞異常の機構を明らかにするため、RNA干渉(siRNA)法を用いたNF1発現抑制によって、神経系細胞PC12に及ぼすNGFによる分化誘導への影響を解析し、生じた表現形の細胞内責任シグナル分子群を、iPEACH(データ統合マニング法)を用いた融合プロテオミクスによって詳細に検討した。siRNAによりNF1発現を抑制したPC12は、神経突起伸長が経時的に阻害され、細胞骨格系の制御異常、運動能の亢進が観察された。NF1発現抑制細胞およびコントロール細胞より蛋白質およびmRNAを抽出し、iTRAQ、DNA array、2D-DIGEを組み合わせた融合プロテオミクスにより3198分子群を定量的に同定し、NF1発現抑制細胞で有意に発現上昇した分子ネットワークを解析した結果、Dynein IC2、GR、COX-1の一連の特異的活性化シグナルネットワークが検出された。このシグナル経路に関わる各分子群のsiRNAや阻害剤処理による検証実験の結果、NF1発現抑制細胞では、Dynein IC2-BからIC2-Cへのスプライシングとリン酸化の亢進によってGRの核輸送が誘導され、その結果COX-1の発現を亢進させてNF1の病態と関わっていることが判明した。NF1欠損PC12細胞のCOX-1の発現抑制は、神経突起伸長阻害を回復し、NF1病態の治療標的となることが示唆された。神経線維腫症I型で生じる神経系分化異常を始めとした多彩な症状の発症は、これらのシグナルの制御異常に関与している可能性から、治療標的としての更なる詳細な機能解析が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(47 results)
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[Journal Article] Glioma initiating cells form a differentiation niche via the induction of extracellular matrices and integrin alpha V.2013
Author(s)
Nambu, NA., Midorikawa U, Mizuguchi S, Hide T, Nagai M, Komohara Y, Nagayama1 M, Hirayama M, Kobayashi D, Tsubota N, Takezaki T, Makino K, Nakamura H, Takeya M, Kuratsu J and Araki N*
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: -
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Enhancement of human cancer cell motility and invasiveness by anaphylatoxin C5a via aberrantly expressed C5a-receptor (CD88).2013
Author(s)
Nitta H, Wada Y, Kawano Y, Murakami Y, Irie A, Taniguchi K, Kikuchi K, Yamada G, Suzuki K, Honda J, Wilson MM, Araki N, Eto M, Baba H and Imamura T.
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 19(8)
Pages: 1-10
Peer Reviewed
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[Journal Article] TGF-β Mediates Homing of Bone Marrow-Derived Human Mesenchymal Stem Cells to Glioma Stem Cells.2013
Author(s)
Shinojima N, Hossain A, Takezaki T, Fueyo J, Gumin J, Gao F, Nwajei F, Marini FC, Andreeff M, Kuratsu J, Lang FF.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 73(7)
Pages: 2333-44
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Randomized trial of chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy with nimustine versus nimustine plus procarbazine for newly diagnosed anaplastic astrocytoma and glioblastoma .2013
Author(s)
Shibui S, Narita Y, Mizusawa J, Beppu T, Ogasawara K, Sawamura Y, Kobayashi H, Nishikawa R, Mishima K, Muragaki Y, Maruyama T, Kuratsu J, Nomura K etl .
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Journal Title
Cancer Chemother Pharmacol.
Volume: 71(2)
Pages: 511-21
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Integrated View of the Human Chromosome X-centric Proteome Project.2012
Author(s)
Yamamoto T, Nakayama K, Hirano H, Tomonaga T, Ishihama Y, Yamada T, Kondo T, Kodera Y, Sato Y, Araki N, Mamitsuka H, Goshima N
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Journal Title
the Journal of Proteome Research
Volume: 12
Pages: 58-61
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of autophagic cell death of glioma-initiating cells by cell-penetrating D-isomer peptides consisting of Pas and the p53 C-terminus.2012
Author(s)
Ueda Y, Wei FY, Hide T, Michiue H, Takayama K, Kaitsuka T, Nakamura H, Makino K, Kuratsu J, Futaki S, Tomizawa K.
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Journal Title
Biomaterials.
Volume: 33(35)
Pages: 9061-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phase II study of single-agent bevacizumab in Japanese patients with recurrent malignant glioma.2012
Author(s)
Nagane M, Nishikawa R, Narita Y, Kobayashi H, Takano S, Shinoura N, Aoki T, Sugiyama K, Kuratsu J, Muragaki Y, Sawamura Y, Matsutani M.
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol
Volume: 42(10)
Pages: 887-95
Peer Reviewed
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[Presentation] An integrated proteomics by iPEACH, a new application, identified novel activated signal cascades in chemotherapy resistant malignant gliomas2012
Author(s)
Araki N, Mizugushi S, Morikawa T, kawano S, Yamaguchi A, Kobayashi D, Hirayama M, Midorikawa U, Nakamura H, Kuratsu J.
Organizer
HUPO 11th Annual World Congress
Place of Presentation
Hynes Convention Center,Boston,US
Year and Date
20120909-20120913
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[Presentation] Integrated Proteomics Identified Translationally Controlled Tumor Protein as a Biological Target for Neurofibroma and Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors2012
Author(s)
Kobayashi D, Hirayama M, Komohara Y, Mizuguchi S, Wilson-morifuji M, Ihn h, Takeya M, Kuramochi A, Araki N.
Organizer
HUPO 11th Annual World Congress
Place of Presentation
Hynes Convention Center,Boston,US
Year and Date
20120909-20120913
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