新たな視点での卵巣がん薬剤耐性化の解明:メタボロミクスの応用とオートファジー解析

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22390308
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 倉智 博久 山形大学, 医学部, 教授 (40153366)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 俊文 山形大学, 医学部, 講師 (20302292) ; 太田 剛 山形大学, 医学部, 助教 (50375341) ; 須藤 毅 山形大学, 医学部, 助教 (70466605) ; 馬淵 誠士 大阪大学, 医学部, 助教 (00452441) ; 澤田 健二郎 大阪大学, 医学部, 助教 (00452392)
• Keywords: 卵巣癌 / オートファジー / メタボロミクス / 薬剤耐性化機構 / トラベクテジン / AKT-mTORシグナル

Research Abstract

卵巣がんの進展・転移に重要な血管新生にRho/ROCK経路が主要な役割を果たすことを明らかとしてきた(Takata K.Mo1 Cancer Ther)。この経路の卵巣がんにおける薬剤耐性化の意義を検討するため、患者の同意を得たうえで、35検体以上の臨床検体を収集した。
我々は、スペインPharmaMar社よりTrabectedineの使用許可および薬剤提供を受け、卵巣明細胞腺癌に対するTrabectedineの抗腫瘍効果を検討してきた。In vitroおよびIn vivoの検討により、Trabectedineが卵巣明細胞腺癌に対して、抗癌薬であるシスプラチン、パクリタキセル、イリノテカンより強い抗腫瘍効果を示し、卵巣明細胞腺癌に対する有望な治療薬となることを示した。また、Trabectedineの持続暴露によってTrabectedine耐性卵巣明細胞腺癌細胞株を樹立し、(1)卵巣明細胞腺癌にTrabectedineを投与するとAKT-mTORシグナルが活性化すること、(2)Trabectedine投与と同時にAKT-mTORシグナルを抑制すれば、Trabectedine耐性化を回避することができることを示し、これらの研究成果を米国の癌専門誌Clin Cancer Resに報告した(Mabuchi S,Kurachi H et al.Clin Cancer Res 2011;174462-73.)。
現在は、卵巣明細胞腺癌のTrabectedin耐性化へのオートファジーの関与を解明するための研究を行っている。5種類の卵巣明細胞腺癌細胞株を用いて検討を行っているが、現時点では結論は得られていない。その結論が得られた後に、引き続き、オートファジーを促進もしくは抑制することによってTrabectedin耐性化を解除できるのか?についても研究を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた、「卵巣がんの薬剤耐性化」に関して、メタボロミクス・オートファジー解析は進展していないが、昨年から計画に加えたトラベクテジンに関する解析は非常に順調に進行し、すでに米国の癌専門誌でも特に高い評価を得ているClnical Cancer Researchに論文として発表した。また、患者の臨床検体の収集も順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

当初の目的通り、婦人科がんの治療で最も重要な課題である「卵巣がんの薬剤耐性化のメカニズムの解明と、その克服にむけての基礎的研究」に関する研究を継続する。当初、その方法論として、オートファジー解析とメタボロミクスを解析予定であったが、この点はやや変更して、現在成果を上げているトラベクテジンに関する解析をさらに進めたい。その一環の中で、オートファジー解析を遂行したい。Wntシグナルに関する解析、さらには、YY1の発現に関する意義についても解析を進める予定である。
さらに、卵巣がんの問題点の一つは、早期から腹膜播種を起こすことであるので、その制御に向けたmicroRNAの同定とその機能解析、さらには、腹水中の骨髄由来細胞の同定と、その細胞が産生・分泌する液性因子の解析も進めたい。

Research Products

• [Journal Article] The activity of trabectedin as a single agent or in combination with everolimus for clear cell carcinoma of the ovary (2011)
  • Author(s): Mabuchi S, Sawada K, Takahashi T, Kurachi H
  • Journal Title: Clin Cancer Res Volume: 17(13) Pages: 4462-4473
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2987
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identifying prognostic factors in Japanese women with pseudo myxoma peritonei : a retrospective clinico-pathological study of the Tohoku Gynecologic Cancer Unit (2011)
  • Author(s): Kojimahara T, Nakahara K, Shoji T, Sugiyama T, Takano T, Yaegashi N, Yokoyama Y Mizunuma H, Tase R, Satou H, Tanaka T, Motoyama T, Kurachi H
  • Journal Title: Tohoku J Exp Med Volume: 223 Pages: 91-96
  • DOI: 10.1620/tjem.223.91
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase II clinical study of the combination chemotherapy regimen of irinotecan plus oral etoposide for the treatment of recurrent ovarian cancer. (Tohoku Gynecologic Cancer Unit 101 Group Study) (2011)
  • Author(s): Shoji T, Takatori E, Omi H, Kumagai S, Yoshizaki A, Yokoyama Y, Mizunuma H, Fujimoto T, Tkano T, Yaegashi N, Tase T, Nakahara K, Kurachi H, Nishiyama H, Sugiyama T
  • Journal Title: Int J Gynecol Cancer Volume: 21 Pages: 44-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estrogen induces neurite outgrowth via Rho family GTPases in neuroblastoma cells (2011)
  • Author(s): Takahashi K, Piao S, Yamatani H, Du B, Yin L, Ohta T, Kawagoe J, Takata K, Tsutsumi S, Kurachi H
  • Journal Title: Mol Cell Neurosci Volume: 48 Pages: 217-224
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2011.08.002,
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Validation of the histologic grading for ovarian clear cell adenocarcinoma : a retrospective multi-institutional study by the Japan clear cell carcinoma study group (2011)
  • Author(s): Yamamoto S, Kasajima A, Takano M, Yaegashi N, Fujiwara H, Kuzuya K, Kigawa J, Tsuda H, Kurachi H, Kikuchi Y, Sugiyama T, Tsuda H, Moriya T
  • Journal Title: Int J Gynecol Pathol Volume: 30 Pages: 129-138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clear cell adenocarcinoma with a component of poorly differentiated histology : a poor prognostic subgroup of ovarian clear cell adenocarcinoma (2011)
  • Author(s): Yamamoto S, Tsuda H, Shimazaki H, Takano M, Yoshikawa T, Kuzuya K, Tsuda H, Kurachi H, Kigawa J, Kikuchi Y, Sugiyama T
  • Journal Title: Int J Gynecol Path Volume: 30 Pages: 431-441
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histological grading of ovarian clear cell adenocarcinoma: proposal for a simple and reproducible grouping system based on tumor growth architecture (2011)
  • Author(s): Yamamoto S, Tsuda H, Shimazaki H, Takano M, Yoshikawa T, Kuzuya K, Tsuda H, Kurachi H, Kigawa J, Kikuchi y Sugiyama T, Matsubara O
  • Journal Title: Int J Gynecol Pathol Volume: 31 Pages: 116-124
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Malignant transformation of mature cystic teratoma25症例の予後調査と術後療法についての検討 (2011)
  • Author(s): 徳永英樹, 倉智博久, 藤本俊郎, 田勢亨, 横山良仁, 小見英夫, 西山浩, 杉山徹, 八重樫伸生
  • Organizer: 第63回日本産科婦人科学会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20110829-20110831
• [Presentation] 再発卵巣癌に対するリポソーマルドキソルビシン単剤療法における手足症候群および口内炎予防のためのサポーティブケアに関する多施設共同研究 (2011)
  • Author(s): 島田宗昭, 紀川純三, 佐藤慎也, 八重樫伸生, 高野忠夫, 大槻健郎, 鈴木光明, 藤原寛行, 藤原恵一, 長尾昌二, 水沼英樹, 横山良仁, 倉智博久, 中原健次, 杉山徹, 熊谷晴介, 滝澤憲, 岩瀬春子, 竹原和宏, 中村紘子, 日浦昌道, 白山裕子, 吉川裕之, 佐藤豊実, 落合和徳, 山田恭輔, 波多江正紀, 中村俊昭
  • Organizer: 第63回日本産科婦人科学会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20110829-20110831
• [Presentation] 腹式広汎性子宮頸部摘出術の安全性の検討 (2011)
  • Author(s): 大槻健郎, 西山浩, 藤本俊郎, 横山良仁, 田勢亨, 杉山徹, 倉智博久, 八重樫伸生
  • Organizer: 第63回日本産科婦人科学会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20110829-20110831
• [Presentation] 卵巣明細胞腺癌に対する新規抗癌剤Trabectedinの抗腫瘍効果および耐性化のメカニズムの検討 (2011)
  • Author(s): 馬淵誠士, 久松武志, 河瀬千晶, 林正美, 澤田健二郎, 木村正
  • Organizer: 第63回日本産科婦人科学会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル大阪
  • Year and Date: 20110829-20110831
• [Presentation] 術後多発肺転移をきたした類上皮栄養膜細胞腫瘍の一症例 (2011)
  • Author(s): 須藤毅, 小島原敬信, 成味恵, 清野学, 高橋一広, 中原健次, 倉智博久, 本山悌一
  • Organizer: 第50回日本産科腫瘍学会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 20110722-20110724