抗うつ薬の作用メカニズムにおけるNotchシグナル伝達系の役割

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22500346
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 山田 光彦 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所・精神薬理研究部, 部長 (60240040)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 顕宜 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所・精神薬理研究部, 室長 (00366832) ; 高橋 弘 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所・精神薬理研究部, 協力研究員 (20415582) ; 岩井 孝志 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所・精神薬理研究部, 流動研究員 (90339135) ; 山田 美佐 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所・精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
• Keywords: うつ病 / モデル動物 / 情動行動 / 神経新生 / 遺伝子発現

Research Abstract

本研究は、(1)実験動物を用いたNotchシグナル伝達系調節による情動行動への影響、(2)Notchシグナル伝達系調節による実験動物の海馬歯状回の神経新生の検討、(3)海馬歯状回における抗うつ薬投与後のNotchシグナル伝達系転写因子の経時的発現変化を検討することにより、抗うつ薬の作用メカニズムにおけるNotchシグナル伝達系の役割を解明することを目的とした。
3年計画の初年度である本年度は、うつ病モデルマウスを作成し、情動行動を評価した。コルチコステロンを慢性的に飲水させたうつ病モデルマウスは、フルオキセチン慢性投与後の一部の行動学的作用が放射線照射による神経新生の阻害により抑制されることから、神経新生を介した抗うつ効果を評価できることが示唆される。そこで、コルチコステロン飲水マウスを作成し、以下の試験により情動行動を評価した。
その結果、コントロール群に比べコルチコステロン飲水群において、ホールボード試験ではhead-dip回数の減少、恐怖条件付け試験ではfreezing timeの延長、新奇環境摂餌行動抑制試験ではlatencyの延長傾向が認められたが、強制水泳試験では無動時間に変化は認められなかった。さらに、情動行動評価測定後のマウス脳サンプルを用いて神経幹細胞数を計測した結果、コルチコステロン飲水群において、神経幹細胞数の減少傾向が認められた。
次年度は、この条件下でのNotchシグナル伝達系の遺伝子発現変化をreal time RT-PCR法により定量することを計画している。