2010 Fiscal Year Annual Research Report
Erc欠損による腫瘍増殖の抑制機構および関わるシグナル伝達系の解明
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22500389
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
張 丹青 順天堂大学, 医学部, 助教 (40296877)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 敏之 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40260070)
樋野 興夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (90127910)
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| Keywords | Erc/mesothelin / Tsc2遺伝子 / GPIアンカー蛋白 / ノックアウトマウス / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
Erc(Expressed in renal carcinoma)遺伝子は遺伝性腎癌モデルEkerラットの腎発がん過程で特異的に発現する遺伝子で、ヒト中皮腫に関連するmesothelin遺伝子のホモローグであり、Tsc2 KOマウスの腎腫瘍細胞においても強発現している。Tsc2とErcはマウス17番染色体に近接して存在するため、減数分裂時の相同組換えにより両遺伝子の変異アレルをシスに持つマウスの個体を樹立し、さらにTsc2ヘテロ変異個体で有り、且つErcのホモ変異を持つマウスを作出した。本研究ではTsc2 KOとTsc2;ErcダブルKOマウスおよびその腎腫瘍細胞株を用いてin vivoとin vitroの実験系を併用し、腫瘍発生・増殖におけるErc/mesothelin遺伝子の役割を進めた。その結果、(1)Ercのホモ変異を持つマウスの腎腫瘍はTsc2単独変異マウスの腫瘍に比べ、有意に小さく、細胞増殖マーカーのKi67陽性細胞が減少し、アポトーシス細胞が増加することを示した。(2)腎腫瘍細胞株をヌードマウス皮下へ移植する実験において、Tsc2/Erc両欠損腫瘍細胞の増殖がTsc2単独欠損腫瘍細胞に比べ著しく抑制される傾向を見出した。(3)Tsc2/Erc両欠損腎腫瘍細胞株にErcを強発現させた場合、コラーゲンコートプレートに対する細胞接着が強くなり、Wortmannin或いはAkt阻害剤によりAktリン酸化を抑制した場合に細胞接着性が低下する傾向を示した。ErcがPI3K-Aktを介して細胞内外に情報を伝達し、細胞接着に関連し、腫瘍発生を促進・維持することを明らかにした。Erc産物は細胞外膜タンパクであり、腫瘍細胞と周囲の環境との相互作用に重要な役割を果たしている可能性も考えられる。現在、Ercによる基質接着の制御の観点からさらに解析中である。
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