2012 Fiscal Year Annual Research Report
サリドマイドに感受性を示すマウス胚内の遺伝子を標的としたアザラシ肢症発症の種差
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22500398
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
北嶋 聡 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 室長 (30270622)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 催奇形性 / トキシコゲノミクス / マウス胚 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、ヒトで催奇形性を示すがげっ歯類では示さないサリドマイドの分子種差を詳細に明らかにすることであり、以って、その有効薬剤としての多標的性と安全性を両立した新規誘導物質の設計に寄与するとともに、現行のウサギなどを用いた催奇形性評価の近代化に資するものである。
このために、サリドマイドを経胎盤単回投与した際の胚肢芽について、網羅的に遺伝子発現変動を解析し、文献情報および先に実施した時間的・空間的な発現パターンの検討結果と照合し、候補シグナルネットワークを得る。次いで、当該ネットワークを変調させる化学物質を投与し、サリドマイド誘発奇形が生じないマウス胚にて奇形誘発実験を検討し、その妥当性を検証する。
平成23年度は、平成22年度に得られた、1,000 mg/kgサリドマイドを経胎盤単回投与した際の胚後肢・肢芽(胎生10.5日)において発現変動を示した遺伝子（計2,103 プローブセット[ps]）について、その遺伝子欠失マウスの文献情報との照合, 及びin silicoでのプロモーター解析を利用することにより、標的候補シグナルネットワークの絞り込みを検討した．あわせてこの検討結果と、肢芽形成以前の初期胚（胎生8.5日）の遺伝子発現変動解析から得た、発現変動遺伝子（計194 ps）及び、独自に見いだしたサリドマイド催奇形に関係する候補分子（X遺伝子）のシグナルネットワークと比較・検討し、候補分子あるいは当該分子カスケードの絞り込み作業をおこなった。平成24年度は、候補となる転写因子結合配列を見いだし、この候補シグナルネットワークの機能を修飾する化学物質を併用した、奇形誘発実験の用量設定実験を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(1 results)
