2010 Fiscal Year Annual Research Report
超音波を用いた心筋のp53およびmTOR制御によるアントラサイクリン心毒性の軽減
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22500439
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
水野 麗子 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (80398437)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤本 眞一 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70209097)
神野 正敏 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (30195185)
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| Keywords | 超音波医科学 / 心毒性 / p53 / mTOR |
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| Research Abstract |
本研究は、アントラサイクリンにより誘発される心毒性に対し、超音波を用いて心筋選択的にp53機能を制御することにより、1)心筋のアポトーシスを抑制、2)p53制御を介して心筋保護作用を有するmTOR機能の不活化を阻止、以上の2つの経路によって心毒性の発現を抑制することを目的とする。しかしながら、本剤による心毒性の病態生理学的なメカニズムについては、依然と解明されていない。したがって、本剤による心毒性の発症あるいは進行のどの段階で上記の機序による心筋保護作用を発揮させるのが最も効果が高いかについても、重要な検討課題として、本研究において充分に検討する必要がある。そこで、まずは、臨床例における潜在的な本剤による心毒性を対象にし、心毒性が進展していく病体生理学的なメカニズムを検討した。その結果、本剤による治療歴を有するが、明らかな心機能障害を呈さない悪性リンパ腫患者において、受動的な心筋スティッフネスの増加がごく早期から生じており、心機能低下の顕性化に関与することが解明された。以上の研究結果から、受動的な心筋スティッフネスの増加のみ見られ、明らかな心機能低下を呈さない段階で心毒性を抑制すれば、顕性な心機能低下を予防し得る可能性が推測された。また、p53機能制御物質であるpifithrin-alphaを封入したマイクロバブルが最も効率的にキャビテーションを起こし、心筋細胞内ヘデリバリーされるための超音波の至適照射条件についても検討した。超音波強度0.5、1.0、2.5W/cm^2、および超音波周波数0.5、1.0、2.01MHzをそれぞれに組み合わせることにより、最もキャビテーションが効率良く起こるとともに心筋細胞が死滅しないで安定して生存し得る条件設定について詳細に決定した。以上、当該年度に得られた研究結果は、本剤による心毒性動物モデルさらには臨床例での上記機序による心筋保護作用の適応時期および安全性の確保を検討する上で、基礎となる研究であり、重要な意義を有する。
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