2010 Fiscal Year Annual Research Report
膵発癌マウスを用いた膵癌の微小環境を標的とした新規治療法
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22501004
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊佐山 浩通 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70376458)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70463841)
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| Keywords | 膵癌 / 微小環境 / 腫瘍間質相互作用 / マクロファージ / 線維芽細胞 |
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| Research Abstract |
我々の樹立した膵臓上皮特異的遺伝子改変マウス(遺伝子型:Ptfla^<cre/+>;LSL-Kras^<G12D/+>;Tgfbr2^<flox/flox>)は、Krasの活性化とTGF-betaシグナルのブロックにより、臨床の膵癌をよく近似した線維化の著明な管状腺癌を呈する。その間質の豊富な組織像から、腫瘍微小環境における癌細胞と間質との相互作用が、膵癌の発育進展に重要であることが示唆される。
本モデルの膵癌細胞は、CXCR2に結合する複数のCXCケモカインを特徴的に産生していることを我々は既に見出しており、このケモカイン産生機序及びケモカインの作用の機序について詳細な検討を行った。TGF-betaシグナルの存在下ではこれらのケモカインの転写が抑制され、Tgfbr2ノックアウトによりNF-kappBシグナル依存性にケモカイン産生が増加することがわかった。またこのケモカインは癌細胞自体の増殖は促進せず、間質の線維芽細胞の受容体CXCR2に作用し、CTGFを産生させ、線維化・血管新生を促進することで膵癌の進展・癌組織の構築に寄与していることが示唆された。本モデルの膵癌細胞と膵臓の線維芽細胞を混合した皮下腫瘍を作成すると、癌細胞のみの皮下腫瘍よりも増殖が速く、腫瘍促進的な腫瘍間質相互作用の存在が確認された。この系で膵癌細胞でのCXCR2ノックダウンに比べ線維芽細胞でのCXCR2ノックダウンの方が腫瘍の増殖速度が落ち、膵癌細胞の産生するCXCケモカインは、間質のCXCR2に作用することで腫瘍に好適な微小環境を構築しているものと考えられた。本マウスにCXCR2阻害剤を投与すると腫瘍の増大速度が落ち、生存期間が有意に延長した。この腫瘍組織にはマクロファージや好中球の浸潤も顕著であり、生存が延長したマウスの腫瘍組織ではこれらの炎症細胞浸潤が減少していた。したがって、腫瘍組織中に浸潤したマクロファージなど炎症細胞も腫瘍微小環境を標的とした膵癌治療の治療標的となり得ると考えられた。
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