2011 Fiscal Year Annual Research Report
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22501009
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
堀内 久徳 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90291426)
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| Keywords | がん / 膀胱癌 / Ral / RalGAP |
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| Research Abstract |
低分子量GTP結合蛋白質Rasは多くの細胞成長因子の下流で働くシグナルのスイッチである。その活性は、活性化因子GEF(GDP/GTP交換因子)と不活性化因子GAP(GTPase活性化因子)のバランスによって制御されている。ヒトの多くの癌で変異を来しているRasは、Raf、PI3キナーゼおよびRalGEF(低分子量GTP結合蛋白質Ralの活性化因子)を直接のエフェクターとする。最近、RalGEFを介したRalの活性化がヒトの癌で重要であるという報告が相次いでいる。Ralの抑制性制御因子(GAP)はこれまで不明であったが、最近、我々は世界に先駆けてRalGAPを同定し(JBC,2009)、さらにその遺伝子改変マウスを作成した(未発表)。本年度は、膀胱癌悪性化におけるRalGAPの役割を重点的に解析し、膀胱組織の主要なRalGAP活性サブユニットはRalGAPα2だが、浸潤性膀胱癌細胞でRalGAPα2の発現が著しく低下し、そのため、Ralの活性が上昇していた。そして、浸潤性膀胱癌細胞へのRalGAPα2の強制発現はマウスで肺転移を抑制すること、化学膀胱発癌を誘導すると野生型では認めなかった浸潤性膀胱癌がRalGAPα2遺伝子KOマウスでは42%に生じたこと、癌組織でRalGAPα2が発現低下したヒト膀胱癌患者の生命予後は不良であることを見いだし、論文発表した。このようにRalGAPα2の発現低下は膀胱癌悪性化に深く関わっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度、膀胱癌におけるRalGAPの機能解析に重点をおいて研究を進め、細胞、遺伝子改変マウス、膀胱癌症例での検討をすべて併せ、Oncogene誌に論文を発表する事ができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、当初予定していた残りのテーマに集中する。(1)RalGAP活性を制御するシグナリングを解明すること(2)未だ同定されていない細胞癌化を担うRalの直接のエフェクターを同定すること。
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