2010 Fiscal Year Annual Research Report

喫煙者肺扁平上皮癌におけるメタロプロテアーゼによるEGFR-TKI耐性機構の検討

Research Project

Project/Area Number	22501051
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	白井崇生昭和大学, 医学部, 助教 (90384362)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山岡利光昭和大学, 医学部, 助教 (40384359) 大森亨昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 准教授 (10276529) 廣瀬敬昭和大学, 医学部, 准教授 (40307038) 門倉光隆昭和大学, 医学部, 教授 (60214417) 足立満昭和大学, 医学部, 教授 (10095870)
Keywords	上皮成長因子受容体 / ADAM17 / 喫煙者肺癌 / 扁平上皮癌
Research Abstract	難治性癌である肺扁平上皮癌は、上皮成長因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor : EGFR)の高発現が報告されている。しかしながら、EGFR遺伝子変異の検出頻度も低く。EGFR TKIの効果が期待し難い癌腫である。現時点で、「なぜ標的分子の多い扁平上皮癌にEGFRを標的とした治療が効奏しないのか」を説明し得る確証はない。「喫煙者でEGFR発現の多い肺扁平上皮癌は、ADAM17活性を介してEGFRを始めとするErbB受容体ファミリーのリガンド切断をすることによりErbB受容体を恒常的に活性化し、EGFR-TKI耐性あるいは他の抗癌剤耐性をもたらしているのではないか。」との仮説を立て、研究支援期間を通じて基礎と臨床の両面より立証を試みる。「基礎的検討」(1)肺癌細胞株においてADAM17やADAM10といったマトリックスメタロプロテアーゼが、ErbB受容体ファミリーのリガンド切断・遊離により生じる生理的現象の機序の解明。(2)ADAM17により切断され、ErbB受容体をトランス活性化するリガンドの同定。(3)担癌マウスにおけるADAM17阻害剤の抗腫瘍効果の確認とEGFR TKIや抗EGFR抗体との併用効果の検討。「臨床的検討」(1)喫煙者の肺扁平上皮癌患者の気管支鏡検査あるいは手術により得られた組織切片に免疫組織学的染色を施行し、EGFRとADAM17の発現とErbB受容体ファミリーのリガンド(EGF, TGF-α, Heregulin, Amphiregulinなど)の発現についても検討する。(2)EGFR, ADAM17とErbB受容体ファミリーのリガンドの発現と抗癌剤治療の効奏率について検討する。