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2010 Fiscal Year Annual Research Report

植物塩基由来の新規抗腫瘍薬リード化合物の探索と創製研究

Research Project

Project/Area Number 22510224
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

北島 満里子  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (60195261)

Keywordsアルカロイド / インドール / コルヒチン / 誘導体合成 / 構造活性相関 / プロドラッグ / 構造解析 / 細胞毒性
Research Abstract

マチン科ゲルセミウム属植物含有インドールアルカロイド、ユリ科植物含有アルカロイドのcolchicineを基盤とした新規抗腫瘍薬リード化合物の探索と創製を目指し研究を行い、以下の結果を得た。
1.マチン科Gelsemium elegansより特異な構造を有する7種の新規インドールアルカロイドを見出した。Kounaminalはアミナール構造を有するkoumine型アルカロイドであり、humantenoxenineはβ-アミノ-α,β-不飽和ケトン構造を有するhumantenine型アルカロイドである。また、腫瘍細胞に対する強い細胞毒性活性を有するsempervirineの誘導体合成並びにgelsedine型化合物の合成を検討した。
2.Colchicineの4位に各種置換基(ハロゲン、水酸基、アミノ基、ホルミル基等)を導入した誘導体を合成し、腫瘍細胞に対する活性評価を行った。その結果、4位ハロゲン化誘導体がcolchicineを上回る抗腫瘍活性を有することが明らかとなった。次に腫瘍細胞選択性の獲得を目指して、高活性4位ハロゲン化colchicine誘導体について、腫瘍細胞において過剰発現している酵素catepsin Bを利用したプロドラッグ化を行った。酵素が認識するジペプチド鎖を結合させたプロドラッグ化合物を合成し、酵素による開裂実験において活性化合物の放出を確認した。プロドラッグ化合物並びにそれらの活性化合物について腫瘍細胞選択性を評価した。

  • Research Products

    (12 results)

All 2011 2010 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Seven New Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans.2011

    • Author(s)
      Y.Yamada, et al.
    • Journal Title

      Chem.Asian J.

      Volume: 6 Pages: 166-173

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design, Synthesis, and Anti-tumor Activity of 4-Halocolchicines and theirPro drugs Activated by Cathepsin B.2011

    • Author(s)
      N.Yasobu, et al.
    • Journal Title

      ACS Med.Chem.Lett.

      Volume: 2(Published on web)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] New Oxindole and Indole Alkaloids from Gelsemium ranlrinli.2010

    • Author(s)
      M.Kitajima, et al.
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 66 Pages: 5987-5992

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Sempervirineをシードとした抗腫瘍薬の創製研究-1-2011

    • Author(s)
      山田洋介, 他
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡
    • Year and Date
      2011-03-31
  • [Presentation] 新規colchicine誘導体を利用したプロドラッグ化合物の創製2011

    • Author(s)
      八十歩直子,北島満里子,小暮紀行,宍戸祐之,松崎健,長岡正人,高山廣光
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡
    • Year and Date
      2011-03-29
  • [Presentation] Isolation, Spectroscopic analyses, Chemical Transformation and Biological Evaluation of Novel Gelsemium Alkaloids.2010

    • Author(s)
      Y.Yamada, et al.
    • Organizer
      2010 International Chemical Congress of PacificBasin Societies(PACIFICHEM 2010)
    • Place of Presentation
      ハワイ
    • Year and Date
      2010-12-18
  • [Presentation] がん細胞選択毒性を有するcolchicine系抗腫瘍薬の創製研究2010

    • Author(s)
      八十歩直子,小暮紀行,北島満里子,松崎健,長岡正人,高山廣光
    • Organizer
      第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2010-11-17
  • [Presentation] ゲルセミウム属植物含有新規インドールアルカロイドの探索と化学的研究2010

    • Author(s)
      山田洋介, 他
    • Organizer
      第52回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      静岡
    • Year and Date
      2010-10-01
  • [Presentation] Novel Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans.2010

    • Author(s)
      Y.Yamada, et al.
    • Organizer
      The 57^<th>Annual Meeting of the Japanese Society of Pharmacognosy(TOkUShlma, 2010), and The 5thJSP-CCTNM-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2010-09-24
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.p.chiba-u.ae.jp/lab/seitai/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] Colchicine Derivatives.2011

    • Inventor(s)
      H.Takayama, et al.
    • Industrial Property Rights Holder
      千葉大学, 他
    • Industrial Property Number
      PCT Int.Appl.WO 2011021397
    • Filing Date
      2011-02-24
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] コルヒチン誘導体2010

    • Inventor(s)
      高山廣光, 他
    • Industrial Property Rights Holder
      千葉大学, 他
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2010/005136
    • Filing Date
      2010-08-20

URL: 

Published: 2012-07-19  

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