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2010 Fiscal Year Annual Research Report

イミノ糖C-グリコシドミミックの創製を基盤とする創薬科学研究

Research Project

Project/Area Number 22590104
Research InstitutionTohoku Pharmaceutical University

Principal Investigator

高畑 廣紀  東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00109109)

Keywordsイミノ糖 / C-グリコシドミミック / 糖尿病 / リソソーム蓄積症 / ケミカルシャペロン / L糖 / sp^3-sp^3カップリング
Research Abstract

糖の酸素部を窒素で置換されたイミノ糖は糖のミミック体として低分子医薬品の候補として近年極めて注目されている化合物群である。今回、これまでに余り研究がなされていないイミノフラノース型及びイソファゴミン型を中心にN以外の位置にアルキル鎖(特にアノメッリック位)などを導入した多様性置換基を有するイミノ糖C-グリコシドミミック(安定糖)を設計して、申請者が独自に開発した不斉触媒法を基盤としてイミノ糖のライブラリー構築することで、各種糖鎖関連酵素の阻害に関する構造活性相関を中心に創薬科学研究を行うことを目的とする。
先ず、触媒的不斉アリル位アミノ化反応で不斉源導入して、ピロリジン骨格(イミノフラノース源)は閉環メタセシス(RCM)で構築した。アノマー位側鎖の導入は主としてsp^3-sp^3カップリングを用いることで数種の直鎖型5-アルキルアラビノイミノフラノース(5AIFD)の両エナンチオマーの合成に成功した。各種グリコシダーゼおよびグリコシルセラミド合成酵素阻害活性を検討した所、興味のあることにこれまでとは逆にD型よりL型に極めて強いα-グリコシダーゼ阻害活性が観測された。そこで5位にC1-C9の直鎖アルキル基を導入してそれらのα-グリコシダーゼ阻害活性を検討したところ、C4,5体は上市されているα-グリコシダーゼ阻害剤であるアカルボース、ミグリトール、ボグリボースと同等の阻害活性があることが判明した。
グリコシルセラミド合成酵素阻害活性に関しては、D型に弱い阻害活性が見られた。イソファゴミン誘導体に関しては、我々が見出したアリルヒドロキシ基加速効果を利用するエンイン閉環反応で基本骨格の合成に至っている。

  • Research Products

    (8 results)

All 2011 2010 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (5 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] The synthesis and biological evaluation of 1-C-alkyl-L-arabinoiminofuranoses, a novel class of α-glucosidase inhibitors2011

    • Author(s)
      Natori, Y.; Imahori, T.; Murakami, K.; Yoshimura, Y.; Nakagawa, S.; Kato, A.; Adachi, I.; Takahata, H.
    • Journal Title

      Bioorg.Med.Chem.Lett.

      Volume: 21 Pages: 738-741

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] β-Glucoserebrosidaseに対する1-N型イミノ糖の親和性と構造活性相関について2011

    • Author(s)
      加藤敦,小池有里子,足立伊佐雄,中込泉,広野修一,高畑廣紀
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡
    • Year and Date
      20110300
  • [Presentation] C1置換L-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成2011

    • Author(s)
      名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡
    • Year and Date
      20110300
  • [Presentation] L-アラビノース型1-アルキルイミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成2010

    • Author(s)
      名取良浩、今堀龍志、村上景一、吉村祐一、高畑廣紀
    • Organizer
      第49回日本薬学会東北支部大会
    • Place of Presentation
      郡山
    • Year and Date
      20101000
  • [Presentation] L-アラビノース型アルキルイミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成と薬理活性評価2010

    • Author(s)
      高畑廣紀, 今堀龍志, 名取良浩, 村上景一, 吉村祐一, 中川進平, 加藤敦, 足立伊佐雄
    • Organizer
      第36回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2010-11-01
  • [Presentation] Synthesis of isofagomine2010

    • Author(s)
      Hiroki Takahata
    • Organizer
      21th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2010-05-10
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.tohoku-pharm.ac.jp/laboratory/bunsiya/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 食後過血糖改善剤、およびピロリジン型イミノ糖またはその塩2010

    • Inventor(s)
      加藤敦、足立伊佐雄, 高畑廣紀、今堀龍志
    • Industrial Property Rights Holder
      富山大学
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2010/69950
    • Filing Date
      2010-11-09
    • Overseas

URL: 

Published: 2012-07-19  

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