2012 Fiscal Year Annual Research Report
イミノ糖Ｃ－グリコシドミミックの創製を基盤とする創薬科学研究
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22590104
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
高畑 廣紀 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00109109)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | イミノ糖 / C-グリコシドミミック / 糖尿病 / リソソーム蓄積症 / α-グリコシダーゼ阻害 / β-グリコシダーゼ阻害 |
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| Research Abstract |
アノマー炭素上にアルキル鎖を有するイミノ糖はN-アルキルイミノ糖と同様にアルキル鎖部の設計によってグリコシダーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼ活性能と選択性の制御の可能性があることから、ピラノース体に比して殆ど研究されていないフラノース体を設計し、直鎖型1-アルキルアラビノイミノフラノース(1AIFD)を構築したところ、L型に強力なα-グルコシダーゼ阻害活性（市販の医薬品のボグリボース、アカルボース、ミグリトールと同等あるいはそれ以上）が見出した。その際、一部合成したD型の直鎖型1-アルキルアラビノイミノフラノース(1AIFD)の各種グリコダーゼ阻害活性を測定したところ、β-グルコシダーゼおよびβ-ガラクトシダーゼに対して強い阻害活性が観測された。リソソーム蓄積疾患における突然変異酵素活性を強化するための薬理学的ケミカルシャペロン療法は有効であると報告されている。ゴーシェ病やGM1ガンクロシドーシス病に対するケミカルシャペロン療法は、上記の酵素に対して阻害作用を示す低分子化合物が変異した酵素に結合し、シャペロンとして働くことで、酵素の機能を正常にもどう治療法である。今年度はD型の直鎖型1-アルキル{CH3(CH2)n, n = 2-11}アラビノイミノフラノース(1AIFD)を合成した．その結果、1-アルキル側鎖がドデカニル基の場合がβ-グルコシダーゼに対して最も強い阻害活性があり、トリデカニル基の1AIFD がβ-ガラクトシダーゼに最も強い阻害活性があった。ケミカルシャペロン療法が期待されているイミノ糖のD-イソファゴミンの上記の酵素に対する阻害活性よりも、我々の合成した1AIFDの方が極めて高い阻害活性を有していた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] α-1-C-Butyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-L-arabinitol as a Second-Generation Iminosugar-Based Oral α-Glucosidase Inhibitor for Improving Postprandial Hyperglycemia2012
Author(s)
Kato, A.; Hayashi, E.; Miyauchi, S.; Adachi, I.; Imahori, T.; Natori, Y.; Yoshimura, Y.; Nash, R. J.; Shimaoka, H.; Nakagome, I.; Koseki, J.; Hirono, S.; Takahata, H.
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55
Pages: 10347-10362
DOI
Peer Reviewed
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