2010 Fiscal Year Annual Research Report
疎水性を指標としたソマトスタチン配列を有する抗腫瘍活性化合物の探索
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22590111
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
津田 裕子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (10098478)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水品 善之 神戸学院大学, 栄養学部, 准教授 (20307705)
宮崎 杏奈 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (00340919)
横井 利夫 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (50122255)
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| Keywords | 抗腫瘍活性 / 疎水性 / ソマトスタチン配列 / DNA polymerase阻害 |
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| Research Abstract |
ソマトスタチン配列(X-Tyr-D-Trp-Y)の、Y基の置換、Tyr残基の置換を行い、抗腫瘍活性と疎水性に相関があることを明らかにした。
1) Yへの疎水性官能基の導入:C末(=Y)に疎水性かつ堅固な構造の官能基を導入すると、DNAポリメラーゼ(pol)阻害活性および腫瘍細胞増殖抑制活性が向上した。特に、DNApol阻害活性においてはナフチル基含有化合物、および腫瘍細胞増殖抑制活性においては、アダマンチル基含有化合物が最も強力であった。
2) 細胞膜透過性の検討:腫瘍細胞増殖抑制活性を示した主な化合物をNBDで蛍光標識し、その細胞内分布を検討した。その結果、アダマンチル基含有化合物のみが、細胞内に取り込まれることを明らかにした。
3) Tyr残基の置換:脂溶性官能基の効果を検討するために、Tyr残基をPhe, 2',6'-dimethyl-L-tyrosine(Dmt),1-naphthylalanine(1-Nal), 2-naphthylalanine(2-Nal)に置換した誘導体を合成した(X=H, Y=1-adamantylamide or 2-adamantylamide)。グラジエントHPLCによる保持時間とイソクラティックHPLCによる脂溶性の指標ψ_0により化合物の脂溶性を評価した。ψ_0は移動相中の有機溶媒のパーセンテージとイソクラティック保持ファクターの相関から得られる値で、医薬品の脂溶性の評価に有効に用いられている。Tyr残基をPhe, 1-Nal, 2-Nalに置換した化合物はYO-14、13よりはるかに高いψ_0値を示し、脂溶性が高い化合物が得られた。
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