2010 Fiscal Year Annual Research Report
ヒ素発がんの新規代謝的活性化機構の解明-硫黄転移酵素の関わる代謝的活性化-
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22590123
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
山中 健三 日本大学, 薬学部, 教授 (50182572)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 孝一 日本大学, 薬学部, 准教授 (60246931)
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| Keywords | ジメチルヒ素 / ジメチルアルシン酸 / ジメチルチオヒ素 / 硫黄転移酵素 / ヒ素化学形態分析 / 3価ジメチルヒ素 / 毒性発現 |
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| Research Abstract |
動物モデルにおいて発がん性が認められているジメチルアルシン酸(DMA)は、その毒性発現において還元代謝が関与し毒性の強い活性種に代謝変換されることが知られる。一方、その代謝過程においてジメチルモノチオアルシン酸、ジメチルジチオアルシン酸ならびに硫化トリメチルアルシンなどのジメチルアルシン酸よりも毒性の高い含硫ジメチルヒ素の生成が報告されている。その毒性はグルタチオン(GSH)やシステインなどの生体内SH化合物に依存した発現、特に膀胱癌発生との関連が示唆されている。しかしながら、その生成機構についてはいまだ明らかではない。そこで今回、これら含硫ジメチルヒ素代謝物の中で細胞毒性が強いジメチルモノチオアルシン酸[DMTA,(CH_3)_2AsS(OH)]を中心に取り上げ、その生成機構を明らかにするため、in vitro実験による検討を加えた。その結果、ジメチルヒ素-GSH複合体(DMA-SG)などの3価ジメチルヒ素はイオウ原子転移酵素の基質となり、容易にDMTAへと変換されることがin vitro実験より推定された。また、トリメチルアルシンについても硫化トリメチルアルシンへ変換されることが1認められたが、亜ヒ酸あるいはDMAではS原子の受容体とはなり得なかった。一方、DMTAはグルタチオンなどの還元剤存在下では容易に還元されず、むしろ、生体微量元素(銅イオン、鉄イオン、亜鉛イオンなど)の存在下で容易に脱硫化され、速やかに金属錯体形成を介してDMAへ変換されることが示された。これらメチル化チオヒ素化合物の代謝とともに、毒性への関与についても検討中であり、次年度以降は毒性発現機構を明らかにしていく予定である。
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