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2012 Fiscal Year Annual Research Report

シトクロムP450(CYP)酵素を介したロサルタンによるアラキドン酸代謝阻害

Research Project

Project/Area Number 22590141
Research InstitutionHokkaido Pharmaceutical University School of Pharmacy

Principal Investigator

戸田 貴大  北海道薬科大学, 薬学部, 教授 (00254706)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 猪爪 信夫  北海道薬科大学, 薬学部, 教授 (10191892)
早川 達  北海道薬科大学, 薬学部, 教授 (50337044)
Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Keywords薬学 / 酵素 / ゲノム / 代謝 / 薬剤学
Research Abstract

アラキドン酸代謝物であるエポキシエイコサトリエン酸類(EETs)、ジヒドロキシエイコサトリエン酸類(dHETEs)を、より高い正確度、精度で同時定量するため、これまで行っていたLC-MS/MSによる定量方法を若干変更した。再度、測定法のバリデーションを行った結果、各エイコサノイドにおける検量線の相関係数は0.972~0.999、回収率は95.2~118%、日間誤差は16.7%以内、日内誤差は6%以内となった。
アラキドン酸を代謝するシトクロムP450(CYP)酵素のうち、CYP2C8*1のリコンビナント酵素(rCYP2C8*1)を用いて、各種アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARBs)のアラキドン酸代謝阻害について検討した。その結果、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンによる強い代謝阻害が認められた。昨年報告したように、rCYP2C9*1においては、テルミサルタン、ロサルタンにおいて強い代謝阻害が認められた。したがって、2つの酵素を強く阻害するテルミサルタン、ロサルタンでは、アラキドン酸からのEETs生成が低下していることにより心保護作用が減弱し、副作用である心血管系イベントが発現しやすい可能性が示唆された。
より生体内に近い条件で、ARBsによるアラキドン酸代謝阻害を検討するため、ヒト肝ミクロソーム(HLMs)を用いたインキュベーション実験を行った。各ARBsによる阻害強度の順番は、rCYP2C9*1を用いたときの結果と同じとなった。カンデサルタンにおいては、添加によりEETs生成速度の上昇が認められた。そこでEETsを基質としたインキュベーション実験を行ったところ、カンデサルタン添加によりEETsの残存量が有意に増加した。この理由は明らかではないが、カンデサルタンが、EETsをdHETEsに代謝する酵素であるエポキシドヒドロラーゼを阻害する可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2013 2012

All Presentation (5 results)

  • [Presentation] ヒト肝ミクロソームにおけるカンデサルタンのエポキシドヒドロラーゼ活性への影響2013

    • Author(s)
      升井樹、千田明日菜、戸田貴大、早川達、猪爪信夫
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第140 回例会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20130518-20130519
  • [Presentation] ヒト肝ミクロソームにおけるエイコサノイド類生成に対するアンジオテンシンII受容体拮抗薬の影響2013

    • Author(s)
      橋本茉弥、斎木章太、升井樹、千田明日菜、戸田貴大、早川達、Erik ELIASSON、Anders RANE、福島昭二、猪爪信夫
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130328-20130330
  • [Presentation] CYP2C8を介したエポキシエイコサトリエン酸類生成に及ぼすアンジオテンシンII受容体拮抗薬の影響2013

    • Author(s)
      千田明日菜、枝澤瑞記、寒藤雅俊、斎木章太、戸田貴大、早川達、Erik ELIASSON、Anders RANE、福島昭二、猪爪信夫
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130328-20130330
  • [Presentation] Different inhibitory effects of angiotensin II receptor blockers on cytochrome P4502C9 dependent formation of epoxyeicosatrienoic acids from arachidonic acid2012

    • Author(s)
      Toda T, Senda A, Riu Y, Fujioka K, Hosokawa A, Yoshimura K, Hayakawa T, Inotsume N, Ask B, Rane A, Eliasson E
    • Organizer
      FIP2012
    • Place of Presentation
      アムステルダム(オランダ)
    • Year and Date
      20121003-20121008
  • [Presentation] アラキドン酸代謝におけるCYP2C9遺伝子多型の影響2012

    • Author(s)
      吉村和晃、戸田貴大、早川達、猪爪信夫、Ask B、Eliasson E、Rane A
    • Organizer
      第29回日本TDM学会・学術大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20120616-20120617

URL: 

Published: 2014-07-24  

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